ПРОБЛЕМСКИ СТАТИИ

УДК 577.152.173

Ксантин оксидаза како компонента на системот за генерирање на реактивни видови кислород

В.В. Сумбаев, д-р, А.Ја. д-р Розанов, проф.

Државниот универзитет во Одеса И.И. Мечников

Ксантин оксидаза беше откриена независно од украинскиот научник Горбачевски и Германецот Шардингер. Овој ензим (EC: 1.2.3.2) ја катализира конверзијата на хипоксантин во ксантин и понатаму во урична киселина, како и оксидација на голем број птеридини, алдехиди и имидазоли. При недостаток на кислород, ксантин оксидазата функционира како NAD +-зависна ксантин дехидрогеназа (EC: 1.2.1.37), а механизмите на дејство на овие две функционални форми се фундаментално различни. Во доцните 1980-ти, проучувањето на ксантин оксидазата стана сè порелевантно поради откривањето на моќните активности на ензимот што формира супероксид, канцерогени и апоптогени. „Вториот бран“ на истражување за улогата на ксантин оксидаза во биохемиските процеси започна, кога стана јасно дека ксантин оксидазата е главен системгенерирање на реактивни видови кислород во живите организми.

Главната функција на ксантин оксидазата е формирање на урична киселина од примарните оксидациски производи на аденин и гванин. Ксантин оксидаза (ксантин дехидрогеназа), всушност, е централна за разградувањето на пурините. Овие две функционални форми се главниот фактор што го ограничува формирањето на урична киселина во телото на животното. Како што веќе беше споменато, урична киселина кај некои животни, вклучително и луѓето, е краен производ на разградувањето на пурините, и затоа интензитетот на искористување на производите за деаминација на пурините во нив директно зависи од активноста на ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа. Кај други организми способни да ја разградат урична киселина, интензитетот на разградувањето на урична киселина и последователните компоненти целосно зависи од активноста на ксантин оксидазата и ксантин дехидрогеназата, бидејќи активноста на уриказата директно зависи од количината на формираната урична киселина. Ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа обезбедуваат искористување на целиот „вишок“ ксантин, кој, доколку не се искористи правилно, може да предизвика мијалгија и бубрежен инфаркт.

Кај животните, растенијата и аеробните микроорганизми, урична киселина се формира за време на реакцијата на ксантин оксидаза, а само мал дел од неа се формира преку патеката на ксантин дехидрогеназа.

Структура и механизми на дејство на ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа

Структурната организација на ксантин оксидаза (ксантин дехидрогеназа) е доста сложена. Ензимот има димерна структура и кога ќе се одвои на мономери, се открива дека секој од нив поединечно има каталитичка активност. Молекуларната тежина на ензимот, одредена со електрофореза на дискот PAGE, е 283 kDa. Секој мономер се состои од три неидентични подединици поврзани со дисулфидни врски. Молекуларната тежина на подединиците, одредена со истиот метод, е соодветно 135, 120 и 40 kD. Ензимот содржи FAD ковалентно врзан за неговиот протеински дел. За секој мономер има по една молекула FAD. Протеинскиот дел од ензимот е богат со цистеин и содржи 60-62 слободни SH групи. Структурата на ксантин оксидазата содржи и железно-сулфурни центри со тип на кластер 2 Fe - 2 S. Ензимот содржи молибден, кој е петвалентен во невозбудена состојба и е во форма на таканаречениот молибденски кофактор - е поврзан со две s-врски со FAD, две до шест супституирани птерини, протонирани на позиција 7 и една со цистеин сулфур. Се покажа дека составот на ксантин оксидаза по секој мономер вклучува и една персулфидна група (-S-SH), која, можеби, служи за врзување на молибден. Во текот на истражувањето, беше откриено дека птеринот и групата на персулфид не се директно вклучени во каталитичкиот чин. Во хомогена состојба, ензимот брзо се инактивира поради конформациските промени поради присуството на голем број слободни SH групи. Се покажа дека ензимот е во состојба постепено да губи молибден. Се покажа дека активноста на ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа директно зависи од содржината на молибден во телото.

Механизмот на дејство на ксантин оксидаза е доста сложен. Првично, железото се оксидира како дел од железно-сулфурниот центар на ензимот со формирање на супероксиден радикал. FAD ја дехидрира подлогата, претворајќи се во суперактивен полухинон, способен да ја дехидрира дури и водата со формирање на FADH 2 , кој веднаш го намалува супероксидот до H 2 O 2 . Електронот што останува во FAD може да го врати оксидираното железо-сулфур центар. Два хидроксила формирани како резултат на дехидрогенизација на вода на два мономери на ксантин оксидаза се кондензираат во молекула H 2 O 2. Со донирање на електрон, молибденот го дели водород пероксидот во OH · и OH -, додека ја менува својата валентност. Возбудениот молибден се врзува за хидроксилниот анјон, го одзема изгубениот електрон од него и ја хидроксилира подлогата, пренесувајќи го хидроксилниот радикал на вториот. Шематски, механизмот на дејство на ксантин оксидаза е прикажан на сл. еден .

Механизмот на дејство на ксантин дехидрогеназата е релативно едноставен во споредба со оној на ксантин оксидазата. Првично, ензимот ја напаѓа p-врската во структурата на подлогата. Ова се случува на следниов начин: молибденот донира електрон, ја раскинува p-врската помеѓу n и c во позициите 2 и 3 или 7 и 8 во структурата на пуринското јадро на подлогата со додавање на електрон во азот. Активираната подлога лесно ја прицврстува водата, водата се дисоцира на H + и OH -, по што протонот се прицврстува за азот, а молибденот се врзува за хидроксилниот анјон, го одзема изгубениот електрон од него и го хидроксилира супстратот, пренесувајќи го хидроксилниот радикал во второто. Така, подлогата се хидрира. Добиениот супстрат хидрат лесно се дехидрира со учество на FAD, кој веднаш се оксидира, пренесувајќи ги електроните и протоните во NAD +, кој е последниот акцептор на електрони и протон во оваа реакција. Во случај на ксантин дехидрогеназа, центрите за железо-сулфур не функционираат и не се формира супероксид. Во овој поглед, реакцијата се одвива по побавен пат на дехидрогеназа низ фазата на хидратација на подлогата. Во случај на ксантин оксидаза, се формира супероксид и затоа реакцијата треба да оди побрзо, поради потребата да се неутрализира. Затоа не доаѓа до хидратација на подлогата и подлогата веднаш подлежи на дехидрогенизација.

Регулирање на активноста на ксантин оксидаза

Како што веќе споменавме, начинот на кој се врши трансформацијата на хипоксантин во ксантин, а потоа во урична киселина, зависи првенствено од условите во кои функционира ензимот одговорен за овој процес. Со недостаток на кислород, намалување на pH вредноста, како и вишок на никотинамидни коензими, ксантин оксидазата функционира како NAD-зависна ксантин дехидрогеназа. Индуктори на активност на ксантин оксидаза се интерферон и молибдати. Интерферонот индуцира изразување на гените кои ги кодираат подединиците на ксантин оксидаза, а молибденот (како дел од молибдатите) го активира ослободувањето на апоензимот ксантин оксидаза од везикулите на Голџи, што доведува до зголемување на бројот на активни молекули на ксантин оксидаза. Треба да се забележи дека активноста на ксантин оксидазата во голема мера зависи од внесот на егзоген молибден. Дневната човечка потреба за молибден е 1-2 mg. Се покажа дека активноста на ксантин оксидаза во клетките на ракот се зголемува за 5-20 пати. Дополнително, агенсите за намалување, како што се аскорбинска киселина, глутатион и дитиотреитол, во концентрации од 0,15-0,4 mM ја активираат ксантин оксидазата, одржувајќи ги центрите за FAD и железо-сулфур во структурата на ензимот во намалена состојба, што ја зголемува количината на формираниот супероксид. од страна на ензимот и соодветно на количината на оксидираните молекули на супстратот. Во концентрации од 0,6 mM и погоре, сите редукциски агенси неконкурентно ја инхибираат ксантин оксидазата. Инхибиторниот ефект може да се должи на конкуренцијата помеѓу редукционите агенси и ензимот за додавање на молекуларен кислород, како и хиперредукцијата на FAD, што ја попречува нормалната дехидрогенизација на подлогата. Сите опишани редукциски агенси во концентрации од 0,1 mM и повеќе неконкурентно ја инхибираат ксантин дехидрогеназата, што се должи на намалувањето на FAD, што предизвикува инхибиција на дехидрогенизацијата на хидратите на подлогата, кои, пак, како нестабилни соединенија се распаѓаат во супстрат и вода. Тонгстатите се инхибитори на активноста на ксантин оксидаза. Волфрамот го заменува молибденот во активното место на ензимот, што доведува до негова неповратна инактивација. Покрај тоа, изомерот на хипоксантин, алопуринол, како и многу деривати на птеридин (вклучувајќи фолна киселина) и имидазол (хистидин), изостерично ја инхибираат ксантин оксидазата. Кофеинот (1,3,7-триметилксантин) е исто така конкурентен инхибитор на ксантин оксидаза. Сепак, влегувајќи во телото на животното, кофеинот се деметилира до 1-метилксантин и не може да биде инхибитор на ксантин оксидаза. Покрај тоа, овој метаболит се претвора со учество на ксантин оксидаза во 1-метилурична киселина. Моќните изостерични инхибитори на ксантин оксидаза, кои, покрај тоа, го неутрализираат супероксидот што го формира, се деривати на диарилтриазол. Структурата на ксантин оксидаза има алостеричен центар, претставен, како што беше пресметан, со еден остаток на хистидин, еден остаток на серин, два остатоци од тирозин и еден остаток на фенилаланин. Алостерични инхибитори на ксантин оксидаза се кортикостероиди, полихлорирани бифенили и полихлордибензодиоксини, кои се врзуваат за алостеричниот центар на ензимот. Интересно е да се забележи дека алостеричните инхибитори на ксантин оксидаза го намалуваат производството на супероксид од ензимот. На сл. 3 ја покажува локацијата на 4,9-дихлородибензодиоксин во алостеричниот центар на ксантин оксидаза.

Специфичност на супстратот на ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа

Ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа не се строго специфични за хипоксантин и ксантин и можат да ја катализираат оксидацијата на околу триесет алифатични и ароматични алдехиди. Покрај тоа, и двете функционални форми на ензимот можат да оксидираат различни птерини (2,6-диоксиптеридин, итн.) до оксиптерини, како и аденин до 2,8-диоксиаденин. Откриено е дека и двете функционални форми на ензимот го оксидираат хистидинот до 2-оксихистидин. Механизмот на оксидација е ист како кај хипоксантинот и ксантинот. Кислород-зависната форма на ензимот (т.е. самата ксантин оксидаза) е исто така позната по оксидација на цистеин во цистеин сулфинат. Дехидрогенизираниот цистеин го заробува хидроксилот поврзан со молибден, претворајќи се во цистеин сулфенат, кој се оксидира во присуство на H 2 O 2 до цистеин сулфинат. Ксантин оксидазата може да покаже активност на NAD-дијафораза, како и да го оксидира азотен оксид (NO) до NO 2 - .

Локализација на ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа во животински ткива

Ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа се присутни во скоро сите ткива на животинското тело. Овие две функционални форми имаат најголема специфична активност во црниот дроб, во цитозолот на хепатоцитите, Купферовите клетки и ендотелните клетки. Речиси целата урична киселина во телото се произведува во црниот дроб. По црниот дроб, во однос на количината на ксантин оксидаза (ксантин дехидрогеназа), следи мукозната мембрана на тенкото црево, каде специфичната активност на ензимот е по ред пониска отколку во црниот дроб, а потоа бубрезите и мозокот , сепак, кај овие органи, специфичната активност на ксантин оксидазата е доста ниска. Во големи количини, ензимот го има и во млекото, кое многу често служи како предмет за негова изолација.

Улогата на ксантин оксидаза како генератор на реактивни видови кислород во биохемиските процеси

Во 1991 година, беше откриено дека зголемувањето на активноста на ксантин оксидаза предизвикува значително зголемување на активноста на супероксид дисмутаза и каталаза. AT последните годинибеше откриено дека со зголемување на активноста на ксантин оксидаза, активноста на глутатион пероксидазата се зголемува. Бидејќи како резултат на реакцијата на ксантин оксидаза се формира голема количина на водород пероксид, таков процес е сосема можен. Во исто време, ксантин оксидазата е моќен генератор на радикали на супероксид (за секој ензимски мономер има само 1 FAD молекула и два центри на железо-сулфур, и затоа супероксидот може да се формира во вишок), способен да индуцира процеси на оксидација на слободните радикали со формирање на органски хидропероксиди. Се-зависната глутатион пероксидаза ги уништува хидропероксидите. Во овој поглед, активноста на глутатион пероксидазата исто така може да се зголеми. Откривме дека индукцијата на натриум ксантин оксидаза со молибдат предизвикува активирање на глутатион пероксидаза и глутатион редуктаза, а исто така го намалува редуцирачкиот потенцијал на глутатион во црниот дроб на стаорци. Нивото на диен конјугати во овој случај значително се зголемува, а содржината на малондијалдехид практично не се менува. Потиснувањето на активноста на ксантин оксидаза кај стаорци со воведување на специфичен инхибитор - натриум волфрат предизвикува спротивен ефект - намалување на активностите на глутатион пероксидаза и глутатион редуктаза, зголемување на редуцирачкиот потенцијал на глутатион во црниот дроб кај животните. Показателите за липидна пероксидација (количината на диен конјугати и малондијалдехид) се значително намалени.

Како што веќе забележавме, за секој мономер на ксантин оксидаза, постои една молекула FAD која го неутрализира супероксидот и два центри на железо-сулфур што го создаваат, и затоа овој радикал може да се формира во вишок. Покрај тоа, супероксидот е претходник на другите реактивни кислородни видови, хидроксилниот радикал и водород пероксидот. Утврдено е дека зголемувањето на количината на реактивни видови кислород не само што ги поттикнува процесите на пероксидација на липидите на слободните радикали, туку предизвикува и оштетување на ДНК, што е придружено со појава на точкасти мутации. Постојат силни докази дека оштетувањето на ДНК од реактивни видови кислород генерирани од ксантин оксидаза доведува до трансформација на нормална клетка во клетка на рак. Исто така, утврдено е дека индукцијата на активноста на ксантин оксидаза продолжува во речиси сите случаи истовремено со индукција на активноста на азотен оксид синтаза поради активирање на експресијата на гените на неговата индуцирана изоформа. Азотен оксид синтаза (NO-синтаза, NOS - азотен оксид синтаза, EC 1.14.13.19) го катализира формирањето на NO и цитрулин од аргинин и O 2 преку N-оксиаргинин. Ензимот користи NADH+H+ како донатор на електрони. NOS кај животните е претставена со три изоформи - индуцирани (iNOS) и две конститутивни - ендотелијални (eNOS) и невронски (nNOS). Сите три изоформи се состојат од хомодимери, вклучувајќи ги редуктаза, оксигеназа и домени кои врзуваат калмодулин, имаат сличен механизам на дејство, но се разликуваат по молекуларна тежина. Манифестацијата на каталитичката активност на NOS бара кофактори - калмодулин, Ca 2+, (6R) - 5, 6, 7, 8-тетрахидро-L-биоптерин, FAD и FMN. Функцијата на каталитичкиот центар ја врши хем поврзан со тиол. Утврдено е дека ксантин оксидазата и индуцираната азотен оксид синтаза имаат во основа вообичаени индуктори, како што е, на пример, интерферонот, кој подеднакво ја индуцира активноста на ксантин оксидаза и NO-синтаза. Се покажа дека супероксидот лесно реагира со NO за да формира отровен пероксинитрит (ONOO -). Пероксинитритот ја оштетува ДНК уште поактивно од супероксидот, а покрај тоа, клеточните мембрани на ѕидовите на садовите, со што го олеснува навлегувањето на клетките на ракот низ нив.

Супероксидот, NO и пероксинитритот се хем лиганди и затоа лесно ја инхибираат активноста на сите изоформи на цитохром P450. Дополнително, овие соединенија ја потиснуваат експресијата на гените кои кодираат која било изоформа на цитохром P450.

Супероксидот генериран од ксантин оксидаза, како и NO, но не и пероксинитритот, при високи концентрации, се предизвикувачи на апоптоза (генетски програмирана смрт) на клетките. Токму поради формирањето на пероксинитрит при интеракцијата на супероксидот и NO, истовремената индукција на ксантин оксидаза и азотен оксид синтаза во клетките на ракот ја спречува нивната смрт со механизмот на апоптоза. Супероксид или NO (но не и пероксинитрит) комуницираат со тиоредоксин, ослободувајќи ја поврзаната треонин/тирозин протеин киназа ASK-1 (Апоптотички сигнал што ја регулира киназа 1), која е одговорна за активирање на експресијата на генот што го кодира протеинот p53, главниот апоптоген протеин . Овој протеин ја спречува можноста за митотична клеточна делба со потиснување на активноста на митогениот фактор MPF. MPF се состои од циклин А, кој се врзува за тирозин протеинот киназа p33cdk2. Комплексот циклин A-p33cdk2, пак, се врзува за факторот на транскрипција E2F и го фосфорилира протеинот p107Rb. Врзувањето на овие четири протеини во областите на промоторот ги активира гените потребни за репликација на ДНК. Протеинот, прво, ја инхибира фосфорилацијата на протеинот p107Rb, член на митогениот фактор MPF, и, второ, предизвикува синтеза на протеинот p21, инхибитор на тирозин киназите зависни од циклин.

Протеинот, p53, ја отстранува калциумската бариера и јоните на Ca 2+ продираат во клетката во големи количини, каде што ја активираат ендонуклеазата зависна од Ca 2+ која ја расцепува ДНК, како и протеиназите зависни од калциум - калпаини I и II. Калпаините I и II го активираат протеинот киназа Ц, отцепувајќи пептиден фрагмент од него што ја инхибира активноста на овој ензим, а исто така ги расцепува цитоскелетните протеини. Во оваа фаза, p53 исто така ја активира биосинтезата на цистеинските протеинази - каспази. Каспазите (каспаза - цистеински протеинази кои ги расцепуваат протеините на остатоците од аспарагинската киселина) ја расцепуваат поли-(ADP-рибоза) полимеразата (PARP), која синтетизира поли-ADP-рибоза од NAD +. Поли-ADP-рибозилацијата на хистон хроматинските протеини од класа 1H за време на фрагментацијата на ДНК стимулира поправка и спречува понатамошна фрагментација на ДНК. Главниот супстрат за каспазите се интерлеукини 1b-IL. Дополнително, беше откриено дека каспаза-3, преку ограничена протеолиза, активира специфична DNase, која ја фрагментира ДНК во високомолекуларни фрагменти. За време на апоптозата, во истата фаза, активирање на серин протеинази - гранзим А и гранзим Б, расцепувачки хистонски и нехистонски хроматински протеини, како и протеини од нуклеарна матрица и други нуклеарни протеинази од непозната природа, расцепување хистонски протеини и ДНК-топоизомерази. се забележува. Се смета дека активирањето на овие протеинази е посредувано од p53. Така, ДНК е фрагментирана, а виталните протеини на клетката се уништуваат и клетката умира. Процесот на апоптоза завршува за 3-12 часа.

Дополнително, беше откриено дека супероксидот генериран од ксантин оксидаза предизвикува деполаризација на митохондриите, ослободувајќи цитохром c од нив, кој се врзува за протеинот Apaf-1 (апоптотична протеаза активирачки фактор) и каспаза 9. Овој комплекс ја активира каспазата 3, која пак ги активира каспазите 6, 7, чија улога во апоптозата беше опишана погоре.

Се покажа дека култивирањето на клетките во услови на оксидативен стрес предизвикан од ксантин оксидаза (создаден со воведување на високо прочистен препарат на ксантин оксидаза и ксантин во културата), се јавува акумулација на апоптогениот протеин p53 и клетките умираат со механизмот на апоптоза. . Активирањето на формирањето на NO во овие услови ја инхибира генската експресија и, соодветно, синтезата на протеинот p53, како резултат на што клетките не умираат. Докажано е дека овој ефект е предизвикан од формирањето на пероксинитрит при интеракција на супероксид и NO. Односно, пероксинитритот во овој случај има цитопротективен ефект.

Во моментов, механизмите на индукција на канцерогенезата, како и апоптозата со учество на реактивни кислородни видови генерирани од ксантин оксидаза, остануваат слабо разбрани. Сепак, несомнено е дека ксантин оксидазата, еден од најважните ензими во живите организми, е главниот систем за генерирање на реактивни видови кислород.

Литература
1. Мецлер Д. Биохемија: хемиски реакции во жива клетка: во 3 тома -М.: Мир, 1976. -Т. 2. -531 стр.
2. Хант Ј., Меси В. Студии за редуктивната полуреакција на млечната ксантин дехидрогеназа // Ј. Биол. Chem. 1994. -269, бр. 29. -Стр. 18904-18914 година.
3. Хант Ј., Меси В. Редокс потенцијалите на млечната ксантин дехидрогеназа// Ј. Биол. Chem. 1993. -268, бр. 33. -Стр. 24642-24646.
4. Maeda H., Akaike T. Азотен оксид и кислородни радикали во инфекција, воспаление и рак // Биохемија. -1998 година. -63, стр. 1007-1020.
5. Vogel F., Motulski A. Човечка генетика: во 3 тома: Пер. од англиски. -М.: Мир, 1990. -Т. 2. -357 стр.
6. Тарнер N.A., Doyle W.E., Ventom A.M., Bray R.C. Својства на зајачки црн дроб алдехид оксидаза и односите на ензимот на ксантин оксидаза и дехидрогеназа // Eur. Ј Биохем. -1995 година. -232. -П. 646-657.
7. Heidelman G. Affective Verhalten und individuelle schwankung-sfreite des serumharnsemrespiegels // Dtsch. Gesundheitsw. -1978 година. -33, бр. 1. -П. 36-37.
8. Cabre F., Canela E. Прочистување, својства и функционални групи на говедскиот црн дроб ксантин оксидаза // Biochem. соц. Транс. -1987 година. -П. 511-512.
9. Edmondson D.E., D "Ardenne S. Изборна нуклеарна двојна резонантна спектроскопија на десулфо-инхибиран молибден (V) центар во говедско млеко ксантин оксидаза // Биохемија -1989. -28, бр. 14. -стр. 5924-5930.
10. Hamilton H. Xanthine oxidase // Bioorg. Chem. -1977 година. -#2. -П. 135-154.
11. Пуинг Ј.Г., Матеос Ф.А., Дијаз В.Д. Инхибиција на ксантин оксидаза од алопуринол // Ен. Реум. Дис. -1989 година. -48, бр. 11. -Стр. 883-888.
12. Yuldiz S. Активирање на ксантин оксидаза со MoO 3 // Chim.acta Turc. -1988 година. -16, бр. 1. -П. 105-117.
13. Емерсон Б.Т. Нарушувања на метаболизмот на урати и формирање на бубрежни калкули // Уринарен Кал. Инт. Уринарен камен Конф. -1981 година. -П. 83-88.
14. Бабенко Г.А. Елементи во трагови во експерименталната и клиничката медицина - Киев: Здоров „Јас“, 1965. -184 стр.
15. Сумбаев В.В., Розанов А.Ја. Ин витро студија за регулирање на активноста на ксантин оксидаза на црниот дроб на стаорци со редуцирачки агенси-антиоксиданти // Ukr. биохемиски. списание -1998 година. -70, бр.6. -С. 47-52.
16. Сумбаев В. -1999 година. -17, бр. 1. -П. 65-66.
17. Сумбаев В.В. Прилив на аскорбинска киселина врз активноста на ксантин оксидаза // Билтен на Суверен универзитет во Одеса. -1998 година. -Бр 2. -С. 123-127
18. Kuppusami P., Zweier J. Карактеризација на генерирање на слободни радикали со ксантин оксидаза. Доказ за генерирање на хидроксилни радикали// J. Biol. Chem. -1989 година. -264, бр.17. -Стр. 9880-9884.
19. Сумбаев В.В. Влијание на редуцирачките агенси-антиоксиданти и кофеин врз активноста на ксантин дехидрогеназата //Ukr.biohim.zhurn., 1999. -71, бр. 3. -С. 39-43.
20. Сумбаев В.В., Розанов А.Ја. Влијание на кофеинот врз активноста на ксантин оксидаза // Укр. биохемиски. списание -1997 година. -69, бр.5-6. -ОД. 196-200.
21. Van der Goot H., Voss H.-P., Bast A., Timmerman H. Нови антиоксиданси со силно чистење на слободните радикали и активност што ја инхибира ксантин оксидазата// XV Int. Симптом. на Мед. Chem. Единбург. Книга со апстракти. -1998 година. -П. 243.
22. Sumbaev VV Ин витро ефект на кортикостероидите, ДДТ и 4,9-дихлородибензодиоксин врз активноста на ксантин оксидазата на црниот дроб на стаорци. Инверзна врска помеѓу активноста на ксантин оксидаза и количината на цитохром P450 во црниот дроб на стаорци in vivo // Биохемија -2000 година. -65. -В. 1122-1126 година.
23. Sumbayev V. V. Пресметка на амино киселинската структура на алостеричниот центар на ксантин оксидаза // Амино киселини. -1999 година. -17, бр. 1, стр. 65-66.
24. Blomstedt J., Aronson P. Транспорт на урати и p-аминохипурат стимулиран од pH-градиент во везикули на мембрана на микровилуси на кучиња// J. Clin. Инвестирајте. -1980 година. -65, бр. 4. -Стр. 931-934.
25. Hattory Y., Nishino T. Usami et all. Пурин и пиримидин метаб. // Man VI Proc. 6. Int Symp. Човечки пурин и метаболички пиримидин. -1988 година. -П. 505-509.
26. Јоргенсен П., Поулсен Х. Определување на хипоксантин и ксантин // Acta Pharmac. и токсикол. -1955 година. -Бр 2. -П. 11-15.
27. Lunqvist G., Morgenstern R. // Механизам на активирање на микрозомална глутатион трансфераза на црниот дроб на стаорци со норадреналин и ксантин оксидаза // Биохем. Фармакол. -1992 година. -43, бр. 8. -Стр. 1725-1728 година.
28. Ради Р., Тан С., Прокланов Е. и сор. Инхибиција на ксантин оксидаза од урична киселина и нејзиното влијание врз производството на радикали на супероксид // Biochim. и Биофис. Acta протеинска структура и мол. Ензимол. -1992 година. -122, бр. 2. -Стр. 178-182.
29. Reiners J. J., Thai G., Rupp T., Canta A. R. Квантификација на супероксид дисмутаза, каталаза, глутатион пероксидаза и ксантин оксидаза за време на онтогените на ракот на кожата// Карциногенеза. -1991 година. -12. -П. 2337-2343.
30. Јонов И.А. Витамини Е и Ц како компоненти на антиоксидативниот систем на ембриони на птици и цицачи // Укр. биохемиски. списание -1997 година. -69, бр.5-6. -ОД. 3-11.
31. Сумбаев В. В. Прилив на аскорбинска киселина и функционално поврзано со него влијание врз активноста на ксантин оксидаза и ксантин дехидрогеназа: Апстракт од тезата за кандидат за биологија Наука - Киев, 1999. -19 стр. 32. Горрен А. К. Ф. , Mayer B. Универзална и комплексна ензимологија на азотен оксид синтаза // Биохемија.-1998.-63, стр. 870-880.
33. Brunet B., Sandau K., von Knethen A. Апоптотична клеточна смрт и азотен оксид: механизми за активирање и антагонистички сигнални патишта // Биохемија -1998 година. -63, бр.7. -С. 966-975.
34. Koblyakov V. A. Индуктори на суперфамилијата на цитохром P 450 како промотори на канцерогенезата // Биохемија. -1998 година. -63, стр. 1043-1059.
35. Khatsenko O. Интеракција на азотен оксид и цитохром P 450 во црниот дроб // Биохемија. -1998 година. -63, стр. 984-992.
36. Rollet-Labelle E., Grange M. J., Marquetty C. Hydroxyl радикал како потенцијален интрацелуларен медијатор на полиморфонуклеарна неутрофилна апоптоза, Слободен Радик. Биол. Med. -1998 година. -24, бр. 4. -Стр. 563-572.
37. Sen C. K., Packer L. Антиоксиданс и редокс регулација на генската транскрипција // FASEB J. -1996. -10, бр. 7. -Стр. 709-720.
38. Suzuki Y. J., Mezuno M., Tritschler H. J., Packer L. Редокс регулирање на NF-kappa B ДНК активноста на врзување со дихидролипоат // Biochem. Мол. Биол. Инт. -1995 година. -36, бр. 2. -П. 241-246.
39. Finkel T. Трансдукција на сигнал зависна од редокс // FEBS Lett. -2000 година. -476. -П. 52-54.
40. Matyshevskaya O.P. Биохемиски аспекти на апоптозата индуцирана од зрачење // Укр. биохемиски. списание -1998 година. -70, бр.5. -С. 15-30.
41. Kutsy M. P., Kuznetsova E. A., Gaziev A. I. Учество на протеази во апоптоза // Биохемија -1999 година. -64, бр.2. -С. 149-163.
42. Каи Ј., Јанг Ј., Џонс Д. П. Контрола на митохондриите на апоптозата: улогата на цитохром c // Biochim Biophys Acta. -1998 година. -1366 година. -П. 139-149.

Драги колеги!
На сертификатот на учесникот на семинарот, кој ќе се генерира во случај на успешно завршување на тест задачата, ќе биде наведен календарскиот датум на вашето онлајн учество на семинарот.

Семинар „Гахт: СТАТУС НА ПРОБЛЕМОТ“

Спроведува:Републикански Медицински универзитет

Датумот на:од 03.11.2014 до 03.11.2015 г

Дефиниција

Гихтот е хронична системска метаболичка болест која се карактеризира со нарушен метаболизам на пурините (хиперурикемија), што доведува до таложење на кристали на натриум моноурат (MUN) во различни ткива, што се манифестира како воспаление предизвикано од кристали на местата на фиксација на урати (зглобови, периартикуларни ткива , внатрешни органи).

Епидемиологија

Преваленцата на гихт во Европа е 1-2% кај возрасната популација, а 6% кај лица над 50 години. Фреквенцијата на гихт во голем број региони на Украина е 400 на 100.000 возрасни. Во последните две или три децении, забележано е јасно зголемување на нејзината распространетост. Значително почесто мажите страдаат од гихт (според различни извори, односот m:f - од 7:1 до 19:1). Голем број епидемиолошки студии покажаа дека инциденцата на гихт кај мажи и жени на возраст над 60 години е еквивалентна.

Врвната инциденца се јавува на возраст од 40-50 години кај мажите и на возраст од 60 години и постари кај жените.

Етиологија

Постојаната хиперурикемија (покачени серумски нивоа на урична киселина) е задолжителен фактор на ризик за развој на гихт. Европската лига против ревматизам (EULAR) препорачува дека нивоата на урична киселина во крвта над 360 μmol/L се оценуваат како хиперурикемија. Формирањето на MUN кристали и нивното таложење во ткивото се случува кога крвниот серум е презаситен со урати (т.е. кога нивото на урична киселина е повеќе од 420 µmol/l).

Фактори на ризик за развој на гихт ја вклучуваат возраста: кај мажите под 35 години, преваленцата на гихт е помала од 0,5% и повеќе од 7% кај оние на возраст над 75 години. Жените во пременопауза ретко развиваат гихт, но на возраст од 75 години и постари, преваленцата на гихт достигнува 2,5-3%.

Доцниот развој на гихт кај жените може да се должи на урикозуричните ефекти на естрогените.

Ризикот од развој на гихт се зголемува со дебелината за 4 пати во споредба со лицата со индекс на телесна маса од 21-25 kg/m 2 .

Прекумерната дневна консумација на месо го зголемува ризикот од развој на гихт за 20%.

Поединците кои консумираат >50 g алкохол дневно имаат 2,5 пати поголема инциденца на гихт од оние што не се алкохоличари.

Употребата на лекови (почесто диуретици) е поврзана со зголемување на нивото на урат во серумот. Сепак, во голем број студии, таквата поврзаност е доведена во прашање, а зголемувањето на вредностите на урична киселина кај луѓе со артериска хипертензија (AH) и срцева слабост (HF) кои примаат диуретици е поврзано со негативниот ефект на AH и HF врз пурински метаболизам. Карактеристиките на механизмите на бубрежна екскреција на урати при примена на различни диуретици се двосмислени. Ризикот од развој на хиперурикемија и гихт е поголем со посилни диуретици на јамката отколку со помалку моќни тиазидни диуретици.

Циклоспорин, ацетилсалицилна киселина и салицилати ја намалуваат екскрецијата на урати и придонесуваат за развој на хиперурикемија. Метаболичен синдром, хипертензија и срцева слабост исто така доведуваат до развој на хиперурикемија.

Патогенеза

За формирање на MUN кристали, неопходно е присуство на високо ниво на урична киселина во крвниот серум. Нормално, стабилното ниво на урична киселина во крвта е резултат на рамнотежа помеѓу нејзиното производство и екскреција. Хиперурикемијата се развива со зголемување на производството на урична киселина и / или нарушување на нејзината екскреција (главно бубрежна). Уратот е краен производ на метаболизмот на пуринските нуклеотиди, компонентите на клеточната енергија - АТП, ДНК и РНК.

Зголеменото производство на урати, што доведува до развој на хиперурикемија и гихт, може да се должи на ензимски дефекти, како и последица на зголемено уништување на клетките (малигнитет, полицитемија вера, хемолитична анемија).

2/3 од уратите се излачуваат преку бубрезите, а остатокот - преку цревата. Прикажани се докази дека 85-95% од случаите на гихт се резултат на нарушување на излачувањето на урати од бубрезите.

Хиперурикемијата е водечки основен патогенетски механизам на гихт и главен фактор на ризик за неговиот развој.

Фреквенцијата на развој на гихт е прикажана подолу, во зависност од нивото на урична киселина во крвниот серум (Табела 1).

Развојот на воспаление на гихт се должи на сложениот ефект на различни типови клетки врз таложењето на кристалите MUN во зглобовите, што доведува до нерамнотежа помеѓу синтезата на проинфламаторни и антиинфламаторни супстанции.

Главниот механизам за развој на акутен и хроничен гихтичен артритис е таложење на уратни кристали во зглобовите и периартикуларните ткива, чија интеракција со синовиоцити, моноцити, макрофаги, неутрофили, остеобласти доведува до синтеза на широк спектар на про- воспалителни цитокини: интерлеукин-1 (IL-1), интерлеукин-6, фактор на туморска некроза α, хемокини, метаболити на арахидонска киселина, супероксидни радикали на кислород, протеинази, кои заедно со кинините, компонентите на комплементот и хистаминот, предизвикуваат воспаление на зглобовите и периартикуларни ткива, како и системски реакции.

Табела 1. Инциденцата на гихт во зависност од нивото на урична киселина во крвниот серум

Меѓу клетките вклучени во развојот на гихтното воспаление, посебно место им се дава на неутрофилите, чија изразена инфилтрација на синовијалното ткиво се смета како водечки фактор за гихтичен артритис. Интеракцијата помеѓу леукоцитите и васкуларните ендотелијални клетки е клучна фаза во развојот на воспаление на гихт.

Карактеристика на акутниот гихтичен артритис е неговата самоограничувачка природа, која до одреден степен е поврзана со синтезата на голем број антиинфламаторни медијатори од урати (особено, трансформирачки фактор на раст).

Хистопатологија

Таложењето на MUN кристалите се одвива во 'рскавицата, тетивите, синовијалната течност и поткожното ткиво. Аваскуларноста на сврзното ткиво (особено на 'рскавицата) се смета за водечки фактор кој предиспонира за таложење на кристали. Најраните артикуларни промени се резултат на таложење на кристали на EOR. Тофи може да биде интер-, пери- и екстра-артикуларен. Гихтните тофи се грануломи составени од моно- и мултинуклеарни макрофаги кои ги опкружуваат депозитите на кристалите MUN. Во тофи, постојат неколку зони, вклучувајќи ја и централната, која се состои од кристали MUN, опкружени со клеточна коронална зона, во која се откриени голем број макрофаги и плазма клетки. Оваа коронална зона го одвојува централниот регион на кристалните наслаги MUN од околната фиброваскуларна зона.

Грануломатозниот процес во коските и зглобовите доведува до развој на ерозии, намалување на коските и гихтичен артритис. Депонирањето на MUN кристалите често се поврзува со истовремен остеоартритис.

Дијагноза на гихт

Критериуми за класификација за акутен гихтичен артритис:

1. Идентификација на карактеристични кристали на EOR во течноста за зглобот.

2. Присуство на тофи кои содржат кристали на EOR.

3. Присуство на 6 од 12 знаци наведени подолу:

Повеќе од еден напад на акутен артритис во историјата;

Максимално воспаление на зглобот на првиот ден од болеста;

моноартритис;

Хиперемија на кожата над погодената област;

Оток, болка во првиот метатарзофалангеален зглоб;

Еднострана лезија на првиот метатарзофалангеален зглоб;

Еднострано оштетување на зглобовите на стапалото;

Сомнеж за тофи;

Хиперурикемија;

Асиметрично отекување на зглобовите;

Субкортикални цисти без ерозии;

Негативни резултати на култура на синовијална течност.

Дијагнозата на гихт се смета за конечна кога присуството на MUN кристали во синовијалната течност или тофите се потврдува со поларизирачка микроскопија. Присуството на 6 од 12-те клинички манифестации наведени погоре овозможува сомнеж за гихт со голема причина.

Клиничка класификација на гихт

Јас. Клинички фази:

а) акутен гихтичен артритис;

б) интериктален (интервал) гихт;

в) хроничен гихтичен артритис:

Влошување;

Ремисија;

г) хроничен тофус артритис.

II. Периоди:

а) преморбиден (претклинички);

б) интермитентна (акутно рекурентна);

в) хронична.

III. Опции за проток:

а) лесно;

б) умерено;

в) тешко.

IV. Фаза:

а) егзацербации (активни);

б) ремисии (неактивни).

v. Фази на оштетување на зглобовите со рендген:

I - големи цисти (тофи) во субхондралната коска и во подлабоките слоеви, понекогаш стврднување на меките ткива;

II - големи цисти во близина на зглобот и мали ерозии на артикуларните површини, постојано набивање на периартикуларните меки ткива, понекогаш со калцификации;

III - голема ерозија на најмалку 1/3 од артикуларната површина, остеолиза на епифизата, значително набивање на меките ткива со таложење на вар.

VI. Периферни тофи и нивна локализација:

а) постојат;

б) се отсутни.

VII. Степен на функционална инсуфициенција:

0 - функционалната способност е целосно зачувана;

I - професионалната способност е зачувана;

II - изгубена професионална способност;

III - способноста за самопослужување е изгубена.

VIII. Гихтска нефропатија.

Клиничка слика

Класичната клиничка слика на акутен гихтичен артритис се карактеризира со ненадеен почеток и брзо зголемување на интензивната болка, обично во еден зглоб, оток, црвенило на кожата над него и нарушена функција. Нападот често се развива ноќе или во раните утрински часови, на почетокот на болеста трае 1-10 дена (во отсуство на соодветна терапија) и завршува со целосно закрепнување без симптоми по нападот. Меѓу провоцирачките фактори на акутен напад, се разликуваат траума, голема количина месна храна (особено во комбинација со алкохол), хируршки интервенции и диуретици. Првиот напад на гихт често се манифестира со лезија на првиот метатарзофалангеален зглоб на стапалото.

Повеќето пациенти развиваат повторени напади на гихт, во иднина тие стануваат почести, асимптоматските периоди се скратуваат и артритисот станува долготраен. Во отсуство на адекватна терапија (и често и покрај нејзиното спроведување), прогресијата на болеста се забележува со вклучување на други зглобови во патолошкиот процес и формирање на тофи.

Кај некои пациенти, акутните напади на гихт се атипични и се манифестираат како тендосиновитис, бурзитис. Имаат благи епизоди на непријатност во зглобовите неколку дена без оток на зглобовите. Во 10% од атипичните напади, зафатени се неколку зглобови (понекогаш мигрираат). Во исто време, доминираат системски манифестации на гихт (слабост, треска).

Интериктални периоди

Помеѓу нападите во почетните фази на текот на гихт, се забележуваат асимптоматски периоди (во некои случаи, долги). Кај некои пациенти нападите не се повторуваат, кај други се јавуваат по неколку години. Сепак, кај повеќето пациенти, повторените напади се развиваат во рок од една година по првиот напад на гихтниот зглоб. На крајот на краиштата, како резултат на повторени напади и постојано таложење на кристалите на EOR, многу зглобови се засегнати, а синдромот на болка е хроничен. Времето од првиот артикуларен напад до постојаната симптоматска слика на болеста се движи од неколку години до 10 или повеќе.

Хроничен тофи гихт

Хроничниот тек на гихт се карактеризира со формирање на големи наслаги на кристали (тофи), локализирани субкутано, интрадермално и во други органи. Јазли со различни форми се формираат главно околу екстензорните површини на подлактиците, на лактите, ушите и во пределот на Ахиловата тетива. Тофите се асиметрични по локација и се разликуваат по големина. Во некои случаи, тофите можат да достигнат големи димензии, да улцерираат со ослободување на ронлива бела маса; може да има случаи на локално воспаление (присуство на еритема, гној). Тофи може да се локализираат на очните капаци, јазикот, гркланот или во срцето (предизвикувајќи нарушување на спроводливоста и валвуларна дисфункција).

Хроничниот тофи гихт се карактеризира со прогресивно оштетување на зглобовите (ограничување на движењето, деформитет) со различна тежина на синовитис (првенствено во првите метатарзофалангеални зглобови, зглобови, интерфалангеални зглобови и во зглобовите на раката). Како и во случаите со тофи, оштетувањето на зглобовите се карактеризира со асиметрија. Во хроничен тек, нападите на гихтичен артритис се одвиваат понежно. Во подоцнежните фази на болеста (особено во отсуство на адекватна терапија), можно е оштетување на колкот, коленото, рамените зглобови, 'рбетот и сакроилијачните зглобови.

Гихтот е поврзан со неколку варијанти на оштетување на бубрезите, кои можат да бидат претставени или сами или во различни комбинации. Тие вклучуваат:

Нефролитијаза, забележана многу почесто со гихт отколку без неа. Основата на камењата во повеќето случаи е урична киселина. Само кај 10-20% од пациентите, во составот на камењата се наоѓаат оксалати или калциум фосфат. Уратните камења имаат белузлава нијанса и обично се негативни на Х-зраци;

Уратна нефропатија, која се карактеризира со таложење на MUN во интерстициумот на бубрезите, што е поврзано со постојана хиперурикемија, хиперурикозурија, кисела урина и нарушено производство на амониум. Оваа варијанта на оштетување на бубрезите е поврзана со висок ризик од развој на бубрежна инсуфициенција (РФ).

Клинички и лабораториски карактеристики на пациенти со гихт (препораки на експерти EULAR )

1. Кај акутните напади, силна болка во зглобот(ите), оток, тежок еритем и хиперсензитивност брзо се развиваат, кои достигнуваат врв во рок од 6-12 часа, со тежок еритем, што е доста убедлив доказ за кристално воспаление (иако не е специфично за гихт).)

Така, класичната клиничка слика е добар маркер за акутен напад на гихт. Сепак, за конечна дијагноза, заедно со горенаведените симптоми, неопходно е да се идентификуваат кристалите на EOR, што е стандард за дијагностицирање на болеста.

2. Дадената клиничка слика е типична за гихт со хиперурикемија, но за да се потврди дијагнозата потребно е да се утврди присуство на MUN кристали.

3. Присуството на MUN кристали во синовијалната течност или во аспиратот на тофи, заедно со клиничките манифестации, овозможува дефинитивно да се утврди дијагнозата на гихт.

4. Така, откривањето на MUN кристали е одлучувачки маркер во дијагнозата на симптоматски гихт. Испитување на синовијалната течност за присуство на MUN кристали треба да се врши кај сите воспалителни артритис, бидејќи. во некои случаи, гихт може да се појави атипично.

5. Идентификацијата на MUN кристалите од „асимптоматски зглобови“ овозможува да се дијагностицира гихт во интерикталниот период.

6. Гихт и сепса можат да коегзистираат. Доколку постои сомневање за септичен артритис, неопходно е бактериолошко испитување на синовијалната течност дури и во присуство на MUN кристали.

7. Иако нивото на серумската урична киселина е најважниот фактор на ризик, тие не можат да го потврдат или исклучат присуството на гихт, бидејќи многу лица со хиперурикемија не развиваат гихт, а за време на акутни напади на гихт, нивото на серумската урична киселина може да биде нормално.

8. Кај одреден број пациенти со гихт, неопходно е да се одреди урична киселина во урината, особено во случаи на семејна историја на појава на гихт (почеток на гихт пред 25-годишна возраст) или во присуство на нефролитијаза.

9. Иако рендгенскиот преглед е важен во диференцијалната дијагноза и може да покаже типични знаци на хроничен гихт (субкортикални цисти без ерозии), тој не е многу информативен во раните фази на болеста или кај акутните напади.

10. Треба да се проценат факторите на ризик за гихт или присуство на коморбидитет, вклучително и манифестации на метаболички синдром (дебелина, хипергликемија, хиперлипидемија, хипертензија и HF и FR) со цел да се води соодветна терапија.

Диференцијална дијагноза

Гихтот треба да се разликува од сепса, која може да коегзистира со неа, како и од други кристално асоцирани синовити (првенствено со таложење на калциум пирофосфат - особено кај постарите лица), реактивен, псоријатичен и ревматоиден артритис. Дијагнозата на гихт бара испитување на синовијалната течност за инфекција (сепса) или кристали на калциум пирофосфат (пирофосфатна артропатија) или кристали MUN (гихт).

Медицински тактики

Терапевтската тактика за гихт се одредува според карактеристиките на клиничката слика, присуството на системски манифестации, оштетувањето на внатрешните органи и нивната сериозност.

Целите на третманот со гихт вклучуваат:

Најбрза можна елиминација на акутен напад на гихт;

Превенција на релапси на акутни напади на гихт;

Превенција или инхибиција на стапката на развој на болеста и нејзините компликации;

Превенција или елиминација на факторите поврзани со гихт и влошување на неговиот тек (дебелина, метаболички синдром, хипертензија, срцева слабост, PN, хипертриглицеридемија, консумирање на големи количини на месо, алкохол итн.).

Терапевтските тактики за гихт вклучуваат пристапи без лекови и лекови.

Пристапи без лекови:

Едукација на пациентот (промени во животниот стил, режим на исхрана, исклучување алкохол, губење на тежината при дебелина, престанок со пушење, редовно следење на нивото на урична киселина во крвта);

Информирање за симптомите на акутен гихтичен артритис, егзацербација на хронична гихтна артропатија и последиците од неконтролирана хиперурикемија;

Тренинг за брзо ослободување од напад на гихтниот зглоб (секогаш имајте нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) во вашиот џеб; избегнувајте аналгетици);

Информирање за препишаните лекови (дози, несакани ефекти, интеракции со други лекови препишани за истовремени заболувања).

Режим на исхрана

Во последната деценија, беа спроведени неколку големи клинички студии и беа објавени голем број прегледи за ефектот на различни намирници врз ризикот од развој на гихт, неговите егзацербации и хиперурикемија.

Овие студии покажуваат дека прекумерната тежина, дебелината и консумацијата на пиво, алкохолни пијалоци (алкохол, вотка, итн.), месо, морска храна, фруктоза и пијалоци што содржат шеќер се фактори на ризик за гихт и покачени серумски нивоа на урична киселина во крвта. Идентификувани се и заштитни фактори, вклучувајќи губење на тежината, храна со малку маснотии и витамин Ц и кафе. Другата храна е неутрална за факторите на ризик за гихт (вино, чај, диетални пијалоци, храна со висока содржина на масти и зеленчук со висока содржина на пурини).

Медицинска терапија

Природата на терапијата со лекови се определува со особеноста на клиничкиот тек на гихт, присуството на екстра-артикуларни лезии и истовремени заболувања.

Акутен гихтичен артритис

Примарната цел на терапијата со лекови е да се намали воспалението, интраартикуларната хипертензија и болката. Хипоурикемичните лекови треба да се избегнуваат пред олеснување на нападот поради нивната способност да го продолжат акутниот напад.

Лековите од прва линија за ублажување на акутен гихтичен артритис се НСАИЛ со брзо дејство кои се користат во толерантно високи терапевтски дози. При изборот на лек, треба да се земе предвид ризикот од несакани ефекти на пациентот (гастроинтестинални, кардиоваскуларни, бубрежни итн.). Почесто се препишува ибупрофен 800 mg 3-4 пати на ден, диклофенак 200 mg/ден, напроксен 500 mg 2 пати на ден. Со висок ризик од гастроинтестинални компликации, неселективни лекови треба да се користат во комбинација со инхибитори на протонска пумпа, а како алтернатива, треба да се користат COX-2 селективни НСАИЛ (целекоксиб 200-400 mg на ден). Се користи со децении, индометацинот е непожелен кај постарите лица поради високиот ризик од гастроинтестиналниот тракт, бубрезите и централниот нервен систем.

Колхицинот успешно се користи многу години за ублажување на акутен гихтичен артритис. Третманот со колхицин е поуспешен кога се администрира првиот ден, па дури и неколку часа по развојот на напад на гихт. Клиничкиот ефект на колхицинот се појавува побрзо од НСАИЛ, но за разлика од вториот, тој е поврзан со поголема инциденца на несакани ефекти. Во овој поглед, денес се препорачува претпазливост при употреба на колхицин: 0,5 mg од лекот на секој час до почетокот на ефектот или развојот на несакани реакции (повраќање, дијареа, дијареа) или достигнување максимална доза (не повеќе од 6 mg за 12 часа). Опасна по живот колхицин токсичност може да се појави кај пациенти со намалена бубрежна функција дури и при помали дози. Во овој поглед, колхицин треба да се користи по одредување на нивото на креатинин и стапката на гломеруларна филтрација.

Со интравенска употреба на колхицин, се забележува висока токсичност, што го прави овој пат на администрација на лекот неприфатлив. Комбинираната терапија на НСАИЛ со колхицин нема предности во однос на нивната посебна употреба. Неефикасноста на НСАИЛ, контраиндикации за нивната употреба или нетолеранција се основа за употреба на колхицин.

Кај акутни напади на гихт отпорни на НСАИЛ или колхицин, индицирана е употреба на глукокортикоиди (ГК), што овозможува да се постигне добар клинички ефект. Во зависност од клиничките карактеристики на акутен напад на гихт, се користат различни начини на употреба на ХА. Со единечни лезии на големи или мали зглобови, добар ефект се постигнува со интраартикуларна администрација на HA (триамцинолон 40 mg или метилпреднизолон 40-80 mg и 5-20 mg триамцинолон или 20-40 mg метилпреднизолон, соодветно). Со полиартикуларен напад на гихт, ГК се користат интрамускулно или интравенозно. Во овој случај, се користат неколку интрамускулни или интравенски инјекции на метилпреднизолон (40 и 125 mg, соодветно). За орална употреба, преднизолон или метилпреднизолон се користат во минимални или умерени дози неколку дена.

Зголемување на клиничкиот ефект е забележано со комбинација на Gk со колхицин. Во патогенезата на гихт, важно место му се дава на IL-1β, и затоа се проучува можноста за употреба на антагонисти на IL-1 во третманот на акутни напади на гихт (канакинумаб - анти-IL-1 моноклонални антитела) итн. Ефективноста и безбедноста на овој пристап бара дополнително проучување во КРИ.

Хроничен тофи гихт

Стратегијата за третман за хроничен тофи гихт вклучува комбинација на пристапи без лекови со терапија со лекови.

Пристапите без лекови и режимот на исхрана за хроничен тофи гихт се слични на оние за акутен гихтичен артритис, како што е претставено погоре.

Индикации за хипоурикемична терапија со лекови:

Рецидиви на напади на артикуларни гихти;

Присуство на тофи;

Оштетување на зглобовите и 'рскавицата;

Поврзано оштетување на бубрезите

Уратна нефролитијаза;

Зголемени нивоа на урична киселина во серумот.

За намалување на нивото на урична киселина во серумот се користат три групи на лекови:

инхибитори на ксантин оксидаза (алопуринол, фебуксатат);

Урикозурични агенси (пробенецид, сулфинпиразон, бензбромарон);

Урикозни лекови.

Инхибитори на ксантин оксидаза (алопуринол, фебуксатат)

Од урикодепресивни агенси, т.е. инхибирајќи ја синтезата на урична киселина, алопуринолот се користи со децении, кој е структурен аналог на хипоксантин, кој го спречува формирањето на урична киселина со инхибиција на ксантин оксидаза, ензим кој го претвора хипоксантинот во ксантин и урична киселина. Во помала мера, алопуринолот ја инхибира активноста на хипоксантин-гванин-фосфорибозил трансферазата. Лекот има антиоксиданс и благ имуносупресивен ефект (поради акумулацијата на аденозин во имунокомпетентните клетки).

Дејството на алопуринол започнува вториот ден по почетокот на неговата употреба. Полуживотот достигнува 22 часа, што овозможува дневната доза на лекот да се зема еднаш наутро. Почетната доза на лекот зависи од концентрацијата на урична киселина во крвта, возраста, функцијата на бубрезите и обично е 50-300 mg на ден, но не треба да надминува 900 mg. Не се препорачува употреба на алопуринол во комбинација со препарати од железо и варфарин. Третманот се спроведува долго време (неодредено). На пациентите со концентрација на урична киселина во крвта помала од 450 µmol/l им се препишува алопуринол во почетна доза од околу 150 mg/ден или 300 mg секој втор ден. Со зголемување на нивото на креатинин во крвта до 0,2 mmol / l и оксипуринол до 130 μmol / l, дозата на лекот треба да се преполови, а кај пациенти со ниво на креатинин од повеќе од 0,4 mmol / l и оксипуринолемија над 230 μmol / l, алопуринол е контраиндициран.

Несаканите ефекти на алопуринол почесто се предизвикани од механизми на преосетливост од одложен тип и се карактеризираат со треска, леукоцитоза, забрзан ESR, осип на кожата (од макулопапуларен осип до ексфолијативен дерматитис).

Некои пациенти третирани со алопуринол развиваат гадење, дијареа и зголемено ниво на хепатални трансаминази. Во акутниот период, алопуринол не е индициран. Препорачливо е да се препише по престанокот на клиничките манифестации на акутен артритис; Се препорачува да се продолжи со земање на избраната доза во интерикталниот период за да се спречат егзацербации на гихт на неодредено време. Неодамна беа објавени неколку студии кои покажуваат дека серумските нивоа на урична киселина се независен фактор на ризик за развој и прогресија на ПН кај пациенти со дијабетична и недијабетична нефропатија, а употребата на алопуринол, кој ја намалува или нормализира хиперурикемијата, е поврзана со забавување на прогресијата на PN.

Дополнително, докажано е дека способноста на алопуринолот (просечна доза од 300 mg/ден) предизвикува регресија на хипертрофија на левата комора преку намалување на последователно оптоварување, како и за подобрување на ендотелијалната функција кај пациенти со хронична бубрежна болест (фаза 3) и присуство на хипертрофија на левата комора. Долготрајното следење (9 месеци) не покажало намалување на бубрежната функција кај ниту еден од пациентите.

Фебуксостат е нов селективен инхибитор на ксантин оксидаза. Според две рандомизирани контролирани испитувања (CRIs), тој постигнува поголемо намалување на нивото на урат во крвта отколку алопуринол кај постари лица со гихт или хиперурикемија. Фебуксостат не се излачува преку бубрезите и затоа може да се користи кај пациенти со тешка бубрежна инсуфициенција. Ова е основната разлика помеѓу фебуксостат и алопуринол. Меѓу несаканите ефекти на фебуксостат, се разликуваат артралгија, мијалгија и дијареа. Присуството на негативни ефекти на лекот врз кардиоваскуларниот систем бара појаснување.

Урикозурични лекови ја намалуваат реапсорпцијата и го зголемуваат лачењето на урична киселина во бубрежните тубули. Механизмот на дејство на урикозуриците ја ограничува нивната употреба кај нефролитијазискиот тип на гихтска нефропатија и нивното целосно отфрлање кај ПН. Обично, лековите се препишуваат за дневна урикурија помала од 700 mg. Меѓу нив, најчесто користени бензбромарони слични по состав бензодарон, кои имаат одреден урикодепресивен ефект. Подносливоста на лековите обично е добра. Некои пациенти доживуваат несакани ефекти во форма на болка во лумбалниот регион, 'рбетот и стомакот, дијареа, вртоглавица, уртикарија.

Исто така широко се користи пробенециди етамид,иако ефективноста на овие средства е инфериорна во однос на бензбромарон и бензиодарон. Во киселата средина на бубрежните тубули, овие лекови се реапсорбираат, а во алкалната средина тие активно се лачат. Почетната доза на пробенецид е 500-1000 mg/ден; по 2 недели се зголемува на 1500-3000 mg на ден. Етамид се применува на 2800 mg/ден во курсеви од 10 дена еднаш месечно. Од несаканите ефекти треба да се истакне главоболка, вртоглавица, гадење, дерматитис, треска, анемија. Пробенецид и етамид ги подобруваат ефектите на антикоагулантите.

Во третманот на гихт, можно е да се користи комбинација на алопуринол со урикозурични агенси. Овој пристап е прифатлив кај пациенти со отпорност на монотерапија.

При препишување на алопуринол и/или урикозурични лекови, неопходно е да се контролира pH вредноста на урината и да се алкализира со употреба на цитрати со цел да се намали ризикот од формирање на камења и развој на уратна нефропатија.

Како лекови кои го уништуваат урикото се користат ензими уратна оксидаза, хепатокаталаза. Урат оксидазата ја оксидира урична киселина за да формира алантоин, алоксаноева киселина и уреа. Таа е пропишана 1000-3000 IU / ден за две недели. Лекот не е контраиндициран кај уролитијаза. Од несаканите ефекти, понекогаш се развива уртикарија. Хепатокаталазата го зголемува не само разградувањето на урична киселина со оксидација, туку и нејзината синтеза во телото. Овој ензим се администрира на 10.000-20.000 IU 2-3 пати неделно за еден месец. Курсевите за третман се повторуваат квартално. Подносливоста на хепатокаталазата е добра. Во светлината на медицината базирана на докази, широката употреба на овие ензими во клиничката пракса бара CRI.

Урикозни агенси

Урикозата е ензим кој ја метаболизира урична киселина во растворлива форма на алантоин. Модифицирана рекомбинантна урикоза е ензим кој го намалува нивото на урична киселина, метаболизирајќи ја во метаболити кои лесно се излачуваат во урината. Лекот се користи интравенски во доза од 8 mg на секои 2 недели (со претходна антихистаминска или Gc премедикација) со цел да се спречат акутни напади на гихт и алергиски реакции. Се користи кај пациенти со хроничен гихт за да се намали нивото на урична киселина во серумот, да се спречи развојот на тофи или да се намали нивната големина.

Употребата на модифицирана рекомбинантна урикоза често е придружена со развој на алергиски реакции. Други несакани ефекти вклучуваат гадење, повраќање, болка во градите и модринки на местото на инфузијата.

Други пристапи за третман

Во случај на уролитијаза тип на нефропатија, во комбинација со алопуринол, се препишуваат лекови кои содржат калиум цитрат, натриум цитрат, лимонска киселина, магнезиум цитрат, пиридоксин хидрохлорид итн.. Овие лекови се дизајнирани да ја поместат pH вредноста на урината кон алкална реакција под влијанието на јоните на цитрат, како и да го инхибира формирањето и интензивирањето на растворањето на камењата, составени од калциум оксалат (под дејство на јони на магнезиум и пиридоксин). Поради големата количина на натриум и потребата од земање вишок течности (до 2 l/ден), смесите на цитрати не се индицирани за пациенти со лошо корегирана хипертензија и срцева слабост.

Артериската хипертензија значително го влошува текот на гихт и, особено, гихтната нефропатија. Еден од преферираните антихипертензивни лекови за гихт е антагонистот на рецепторот на ангиотензин II, лосартан, бидејќи има урикозуричко дејство. Лосартан ја зголемува екскрецијата на урати со намалување на нивната реапсорпција во проксималните тубули на бубрезите. Урикозуричниот ефект се задржува и кога се комбинира со диуретици, поради што се спречува зголемувањето на нивото на урична киселина во крвта предизвикано од диуретиците. Антагонистите на калциум имаат и хипоурикемичен ефект.

Ревматолозите на EULAR развија препораки за управување со пациенти со гихт врз основа на резултатите од бројните CRI кои ја оценуваат ефикасноста на различни пристапи за третман на гихт.

1. Оптималниот третман на гихт треба да вклучува нефармаколошки и фармаколошки пристапи и да се заснова на:

Со специфични фактори на ризик (ниво на урична киселина во крвта, претходни напади на болеста, радиолошки промени);

Клиничка фаза (акутен / рекурентен гихт, субакутен гихт, хроничен тофи гихт);

Општи фактори на ризик (возраст, пол, дебелина, алкохолизам, бубрежна функција, употреба на лекови кои го зголемуваат нивото на урат во серумот, интеракции со лекови, коморбидитет).

2. Промена на животниот стил (едукација на пациентот): губење на тежината при дебелина, режим на исхрана, намалување на консумацијата на алкохол (особено пиво), што е еден од водечките фактори за ефективноста на терапијата.

3. Адекватна терапија на коморбидни болести (патолошки состојби), елиминација или оптимална контрола на факторите на ризик (хиперлипидемија, хипертензија, HF, PN, хипергликемија, дебелина и пушење) треба да се смета како важна компонента во менаџментот на пациентите со гихт.

4. Орален колхицин и/или НСАИЛ од прва линија за акутен гихт. Во отсуство на контраиндикации, НСАИЛ се разумен избор.

5. Високите дози на колхицин (на почетокот 1 mg, а потоа 0,5 mg на секои 2 часа) се поврзани со несакани ефекти (гадење, повраќање, дијареа). Во исто време, ниските дози (на пример, 0,5 mg 3 пати на ден) може да имаат доволен ефект кај некои пациенти.

6. Интраартикуларната аспирација и ХА инјектирањето со долго дејство се ефикасни и безбедни при акутен напад на болеста, што е особено прифатливо при тежок моноартикуларен напад, како и кај пациенти каде што колхицинот и НСАИЛ се контраиндицирани. Во тешки случаи, каде што колхицинот и НСАИЛ се контраиндицирани и/или интраартикуларната администрација на ХА не е можна, администрацијата на системски ХА е прифатлива и ефикасна.

7. Терапијата за намалување на урична киселина во крвта е индицирана за пациенти со рекурентни акутни напади, артропатија, тофи или радиолошки промени, мултипна болест на зглобовите или уратна нефролитијаза.

8. Целта на терапијата за намалување на уратите е да се промовира растворање на кристалите и да се спречи нивното формирање. Ова се постигнува со следење на серумските нивоа на урична киселина под точката на сатурација за мононатриум урат (≤ 360 µmol/L). Целта на терапијата за намалување на уратите е да се спречи формирањето на уратни кристали и да се зголеми растворањето на кристалите. Серумската урична киселина треба да се одржува под 360 µcol/L, што е под точката на заситеност на мононатриум урат.

9. Алопуринол е прифатлив лек за долготрајна терапија што го намалува нивото на урат во серумот. Треба да се започне со мали дози (100 mg/ден) и да се зголемува за 100 mg на секои 2 до 4 недели (обично до 300 mg/ден) доколку е потребно. Дозата на лекот треба да се прилагоди на состојбата на бубрежната функција. Ако третманот со алопуринол е придружен со развој на токсични ефекти, тогаш терапијата може да се спроведе со урикозурични лекови (пробенецид или сулфинпиразон).

10. Урикозуричните агенси како што се пробенецид и сулфинпиразон може да се користат како алтернатива на алопуринол кај пациенти со нормална бубрежна функција, но се релативно контраиндицирани кај пациенти со уролитијаза. Бензбромарон може да се користи кај пациенти со благо до умерено бубрежно оштетување, но е поврзан со ризик од хепатотоксичност.

11. Спречување на повторување на егзацербација на гихт по првиот напад може да се постигне со употреба на колхицин (0,5-1,0 g / ден) и / или НСАИЛ (со гастродуоденална заштита, доколку е потребно).

12. Кога развојот на гихт е поврзан со терапија со диуретици, доколку е можно, треба да се прекине. За хипертензија и хиперлипидемија, треба да се земат предвид лосартан и фенофибрат, соодветно (и двата лека имаат умерен урикозурен ефект).

Прогноза

Прогнозата за гихт е релативно поволна, особено со адекватна терапија. Во 20-50% од зраците, се развива нефролитијаза, која е комплицирана со секундарен пиелонефритис и развој на PN, која е водечка причина за смрт; развојот на ПН може да се должи и на гихтната нефропатија.

Примери за формулација на дијагнози

Акутен гихтичен артритис, напаѓам со оштетување на првиот палец, рентген стадиум 0, SFN III.

Хроничен гихтичен артритис, полиартритис, егзацербација со оштетување на зглобовите на стапалото, колена зглобови со присуство на периферни тофи во аурикулите, рентген стадиум II, SFN II, уролитијаза.

Друг важен ензимски извор на O~2 и H2O2 е ксантин оксидоредуктаза, првпат откриен во кравјото млеко пред повеќе од 100 години. Кај цицачите, во нормални услови, ензимот е претежно во форма на ксантин дехидрогеназа (EC 1.17.1.4, систематско име „ксантин: HA D+ оксидоредуктаза“) и може реверзибилно или неповратно да се претвори во ксантин оксидаза (EC 1.17.3 систематско име „2, ксантин: кислородна оксидоредуктаза"), што резултира, соодветно, со формирање на дисулфидни врски на цистеинските остатоци Cys535 и Cys992 (можеби со учество на сулфхидрил оксидази) или ограничена протеолиза која вклучува протеази зависни од калциум; интересно, кај птиците, ензимот е присутен само во форма на дехидрогеназа. За време на органска исхемија, забележана е брза (во рок од неколку минути) трансформација на ксантин дехидрогеназа во ксантин оксидаза и ACM може да бидат вклучени во овој процес. Истата брза транзиција на ензимот во форма на оксидаза е забележана при хомогенизација на ткивото, што значително го отежнува одредувањето на вистинскиот однос на различните изоформи на ензимот in vivo.

Ориз. 14. Интерконверзии на изоформите на ксантин оксидоредуктаза

Главната физиолошка функција на ензимот е учество во катаболизмот на пурините; додека формата на ксантин дехидрогеназа користи главно NAD+ како акцептор на електрони, додека формата на оксидаза користи молекуларен кислород (сл. 15).

Користејќи клонирање на ДНК, беше спроведена анализа на аминокиселини (околу 1330 амино киселини) на ензими изолирани од човечки црн дроб, стаорец, глушец, пилешко, а исто така и од Drosophila; беше откриено дека тие се 90% хомологни. Генот што ја кодира ксантин оксидазата се наоѓа на 22-от човечки хромозом (дел 2p22) и на 17-от хромозом на глувчето и содржи 36 егзони.

Базалната експресија на човечката ксантин оксидоредуктаза е ниска (особено во споредба со другите цицачи), но транскрипцијата на ензимот е значително зголемена под влијание на цитокините (интерферон, интерлеукин-1, интерлеукин-6, TNF-a), хормони (дексаметазон , кортизол, пролактин), липополисахарид, хипоксија; хипероксија делува како негативен регулатор. Промената на парцијалниот притисок на кислородот, исто така, влијае на пост-транскрипциското ниво: активноста на ксантин оксидоредуктаза во ендотелијалните клетки на говедата аорта под хипоксични услови се зголеми за 2 пати без промена на изразот на mRNA за 24 часа (сличен ефект на намалување на p02 беше забележан и кај фибробластите), а при хипероксија, активноста на ензимот се намалувала побрзо од стапката на неговата де ново синтеза. Се претпоставува дека намалувањето на концентрацијата на кислород придонесува за фосфорилација на молекулата на ксантин оксидоредуктаза, како резултат на што се зголемува нејзината ензимска активност.

Структурно, ксантин оксидоредуктазата е хомодимер; секоја подединица има молекуларна тежина од околу 150 kDa и содржи 3 домени поврзани со специфични кофактори (сл. 16). N-терминалниот домен (амино киселини 1-165) се состои од два поддомени, од кои секој вклучува 1 центар на железо-сулфур координиран со 4 остатоци од цистеин; средниот домен (амино киселини 226-531) содржи длабок џеб за врзување на FAD, позиционирајќи го прстенот на флавин во непосредна близина на Fe2-S2-HeHTpy; Ц-терминалниот домен (амино киселини 590-1332) е поврзан со кофактор на молибден.

Ограничена протеолиза на ксантин

доредуктаза со трипсин доведува до формирање на три фрагменти со маса од 20, 40 и 85 kDa. Центрите на железо-сулфур се наоѓаат во фрагментот со мала молекуларна тежина од 20 kDa, FAD - во фрагментот од 40 kDa, атомот на молибден - во фрагментот со висока молекуларна тежина од 85 kDa; сите три фрагменти се во тесна врска и се распаѓаат само во услови на денатурација. Кофакторот на молибден е органски дериват на птерин (молибдоптерин) кој содржи 1 атом на молибден пентакоординиран од два атоми на дитиоленски сулфур, друг атом на сулфур и два атоми на кислород (сл. 17).

Ориз. 17. Структура на кофакторот на молибден ксантин оксидаза

Ксантинот и хипоксантинот се оксидираат на фрагментот од молибден, каде што Mo(U1) се редуцира до Mo(IV); тогаш електроните се пренесуваат низ центрите на железо-сулфур на ензимот до FAD, а од местото што содржи FAD до NAD+ или молекуларен кислород (сл. 16).

Во раните трудови, беше дискутирано прашањето за идентитетот на ксантин оксидазата и NADPH оксидазата на фагоцитите; во моментов, строго е утврдено дека тоа се различни ензими.

На различни типовиКај животните, содржината на ксантин оксидоредуктаза значително варира: на пример, во ткивата на луѓето и зајаците е многу помала отколку во ткивата на стаорци и кучиња. Студијата за содржината на ензимот во различни клетки и ткива покажа дека кај животните (стаорци) се наоѓа во највисоки концентрации во хепатоцитите, епителните и ендотелните клетки. Податоците за содржината на ксантин оксидоредуктаза во човечките ткива и органи се контрадикторни, но тие главно се сведуваат на
фактот дека ензимот е присутен во најголеми количини во клетките на црниот дроб и тенкото црево, додека неговото ниво е исклучително ниско во мозокот, срцето, белите дробови, скелетните мускули и бубрезите, што е во спротивност со наводната улога на ксантин оксидаза во постисхемично (реперфузиско) оштетување на овие органи и ткаенини (види Поглавје 3). Ова несовпаѓање може да се објасни со постоењето во микросадовите на некои ткива на поединечни субпопулации на ендотелиоцити кои изразуваат многу високо ниво на ензимска активност; за време на хомогенизација на големи фрагменти од органи, ксантин оксидоредуктазата на овие квантитативно мали субпопулации е „одговорна“ за вкупната содржина на ензимот. Покрај тоа, неодамна беше откриено дека ксантин оксидоредуктазата е локализирана не само во цитоплазмата, туку и на надворешната површина на плазмалемата на ендотелиоцитите, и дека за време на исхемија/реперфузија, ензимот може да се ослободи од црниот дроб и цревата во системската циркулација и се врзува за гликозаминогликаните лоцирани на површината на ендотелијалните клетки.

Мали количини на ксантин оксидоредуктаза се наоѓаат во екстрацелуларните течности - на пример, во човечкиот крвен серум неговата активност се движи од 0 до 50 nmol урична киселина / min / l, додека скоро целата е во форма на оксидаза како резултат на изложеност на серум протеази. Нивото на екстрацелуларниот ензим значително се зголемува кај некои патологии, особено кај болести поврзани со оштетување на црниот дроб - хроничен хепатитис, цироза, опструктивна жолтица; со вирусен хепатитис, особено во акутната фаза, е прикажано 1000-кратно зголемување на концентрацијата на ензимот во крвниот серум.

Во форма на оксидаза, ензимот користи молекуларен кислород како акцептор на електрони, што резултира со формирање на O~2 и H2O2; во овој случај, колку е поголем p02, толку повеќе се формира O 2 и се формира помалку H2O2 (во нормални услови, околу 70% од O2 поминува во H2O2). Во исто време, не смееме да заборавиме дека во формата на ксантин дехидрогеназа, ензимот исто така може да го намали кислородот, иако помалку ефикасно отколку во формата на оксидаза: во отсуство на NAD+ и во присуство на ксантин, неговите V^ и Kmax за О2 се, соодветно, 25 и 600% од вредностите карактеристични за ксантин оксидаза. Покрај тоа, и двата изоензими (оксидаза - во помала мера) покажуваат активност на NADH оксидаза: електроните од NADH се пренесуваат на FAD (сл. 18), како резултат на последователната редукција на кислородот, се формираат O 2 и H2O2, додека активноста на NADH оксидаза од изоформата на дехидрогеназа може да достигне 40% од соодветната ксантин дехидрогеназа. Во реакцијата на ксантин оксидаза беше откриено и формирање на радикалот OH*, кој според авторите настанува како резултат на понатамошното намалување на H2O2.

Активирањето на ксантин оксидаза во ендотелиоцитите доведува до инхибиција на NO-радикали, што ја подобрува адхезијата на циркулирачките фагоцити и тромбоцитната агрегација; бидејќи NO* го регулира васкуларниот тон, хиперпродукцијата на супероксидниот анјон може да доведе до системска хипертензија - навистина, се покажа дека интравенска администрацијаИнхибиторите на ксантин оксидаза (алопуринол, алоксантин, дериват на пиризалопиримидин) доведоа до намалување на крвниот притисок кај спонтано хипертензивните стаорци. Во исто време, неодамна беше откриен парадоксален факт: се покажа дека при низок парцијален притисок на кислород, ксантин оксидоредуктазата може да послужи како извор на NO *, синтетизирајќи го од нитрати и нитрити (и органски и неоргански) и користејќи ксантин. или NADH како извор на електрони (сл. 18), затоа, некои истражувачи сметаат дека ензимот е важен извор на NO* вазодилататорот во исхемичното ткиво. Во исто време, тоа е неопходно

земете во предвид дека како резултат на интеракцијата на два производи на ензимската активност на ксантин оксидоредуктаза, супероксид анјон и азотен оксид, се формира високо реактивен пероксинитрит, што повторно ја манифестира двојноста на функциите на ензимот.

Се верува дека создавањето на АКМ од ксантин оксидаза е неопходно за метаболизмот на железото, регулирање на васкуларниот тон и клеточната пролиферација. Особено значење се придава на улогата на ензимот во обезбедувањето вроден имунитет. Во корист на бариерата, антимикробната улога на ксантин оксидоредуктазата, особено нејзината локализација сведочи - ензимот е претежно изразен во епителните клетки, особено во базалните и апикалните слоеви на цревата, на луминалната површина на епителните клетки на жолчните канали. , во хепатоцитите; во епителните слоеви на гастроинтестиналниот тракт на стаорци, делумно уништени бактерии опкружени со молекули на ксантин оксидаза се хистохемиски откриени.

За новороденчињата, мајчиното млеко служи како дополнителен извор на ензим кој обезбедува антимикробна заштита. Ксантин оксидоредуктаза е главната протеинска компонента на мембраните кои ги опкружуваат масните капки на свежо произведеното млеко; добиени од соодветните апикални мембрани на секреторните жлезди, тие ги носат истите антигени како и епителните клетки. Бидејќи патогените цревни бактерии се карактеризираат со афинитет кон мембранските антигени на епителните клетки на гастроинтестиналниот тракт, тие исто така ефикасно се врзуваат за слични мембрански антигени на млечните масни глобули, со што доаѓаат во близок контакт со ксантин оксидоредуктаза; контактот е зајакнат со високиот афинитет на ензимот за кисели полисахариди присутни во клеточните ѕидови на многу бактерии. Интересно, активноста на ксантин оксидазата во мајчиното млеко кај жените драстично се зголемува за време на лактацијата, достигнувајќи максимум (50 пати зголемување) во првите 15 дена по раѓањето, а потоа се намалува на базално ниво до крајот на првиот месец. Во исто време, содржината на протеини во ензимот малку се менува, што укажува на неговата пост-преведувачка регулација, што, особено, може да се изврши со воведување на кофактор на молибден. Така, во ксантин оксидоредуктазата од млекото на жени кои не дојат, помалку од 5% од местата за врзување на молибдоптеринот се окупирани од кофакторот; за кози и овци во периоди кои не се поврзани со лактација од првите постпартални недели, односот на ниско активни
на млечниот ензим со „пустелија“ на местата на молибден - зафаќање, соодветно, 9 и 18% од теоретски можното. Улогата на ензимот во обезбедувањето вроден имунитет е поддржана со експерименти извршени на глувци исфрлени во генот на ксантин оксидоредуктаза. Хомозиготните (-/-) животни умреле во првите 6 недели по раѓањето; хетерозиготите (+/-) преживеале, имале нормална плодност и родиле полноправни глувци, кои, сепак, умреле од глад поради нарушувања на лактацијата на родителите.

Очигледно, ксантин оксидазата е вклучена во одбраната на телото од вирусни инфекции. Така, кај глувците инфицирани со вирусот на грип, забележано е значително (стотини пати) зголемување на активноста на ксантин оксидазата во белите дробови. Производството на 02 и H2O2 може да биде толку моќно што може да предизвика патологија, како резултат на што животните умираат од пневмонија 12 дена по инфекцијата, додека титрите на вирусот во белите дробови не се откриваат веќе на 10-тиот ден. Воведувањето на аденозин (претходник на ксантин) се намали, додека алопуринолот и SOD ја зголемија стапката на преживување на животните. Слични резултати се добиени кога глувците биле инфицирани со цитомегаловирус. Еден од индукторите на формирање на О2 за време на вирусни инфекции е а-интерферон, кој ја стимулира транскрипцијата на ксантин дехидрогеназата, која последователно се претвора во форма на оксидаза. Во исто време, мора да се запомни дека ксантин оксидоредуктазата е единствениот метаболички извор на урична киселина, важен антиоксиданс во екстрацелуларните течности (види Поглавје 3), а зголемувањето на неговата активност во патолошки состојби може да игра двојна улога. Така, повеќе од 20-кратно зголемување на содржината на ензимот во мозокот на пациентите со бактериски менингитис им овозможи на авторите на работата да сугерираат дека присуството и индуктивноста на ендотелната ксантин оксидоредуктаза го штити васкуларниот ендотел од оксидативно оштетување за време на воспалението.

Се покажа дека 02 формиран во реакцијата на ксантин оксидаза ја инхибира Ca2+-ATP-азата на саркоплазматскиот ретикулум на васкуларните мазни мускулни клетки, а со тоа го инхибира транспортот на Ca2+, што е една од причините за васкуларно оштетување во различни патолошки ситуации. Покрај тоа, 02 служи како претходник за други форми на АКМ, особено, H2O2 и OH*, кои имаат поизразен цитотоксичен ефект. Затоа, интересот на истражувачите за развој на специфични инхибитори на ксантин оксидаза е оправдан; алопуринол или неговиот долговечен метаболит оксипуринол, како и птерин алдехид и фолна киселина, се широко користени како такви инхибитори.

НОБактериската форма на хроничен простатитис е една од најчестите болести на генитоуринарниот систем, чија етиологија сè уште не е разјаснета [I]. Потрагата по патогени и во секрецијата на простата и во биопсијата на простата беше неуспешна.
Во претходните студии, покажавме дека во спермата и сокот од простата кај пациенти со абактериски простатитис, концентрацијата на аденозин и хипоксантин е зголемена, што укажува на нарушување на микроциркулацијата во жлездата на простатата и постоење на енергетски дефицит во епителните клетки. Од друга страна, беше откриено дека количината на азотен оксид и урична киселина, како и ксантин и уридин, се зголемиле во експресите на простатата, што пак укажува на зголемување на активноста на ксантин оксидаза и формирање на соединенија со слободни радикали кои можат да предизвикуваат уништување на епителот на жлездата и предизвикуваат воспалителни процеси.
Целна оваа работа е да се идентификува улогата на инхибиторите на ксантин оксидаза и соединенијата што ослободуваат урат во третманот на пациенти со хроничен абактериски простатитис.
Материјали и методи на истражување.Под надзор имаше 61 пациент со абактериски простатитис со различна тежина на болеста (тежината на болеста беше одредена со дигитални параметри развиени од нас врз основа на клинички и лабораториски параметри). Од нив, 34 пациенти биле третирани со традиционални методи, вклучително и лекови. Конзервативни, ресторативни, физиотерапевтски и психотерапевтски ефекти, додека на 27 пациенти дополнително им била инјектирана мешавина составена од инхибитори на ксантин оксидаза и соединенија кои отстрануваат урати.
Лековите се администрираат со помош на фонофореза во перинеумот. За таа цел користен е апаратот за ултразвучна терапија UZT-I.0I.F. Фреквенцијата на ултразвучни вибрации беше еднаква на 880 kHz со ефективна површина на емитер 4 cm 2. Времетраењето на постапката беше 8-10 мин., интензитетот беше 0,67 W/cm2, а режимот беше континуиран. Текот на третманот е 10 процедури.
Терапевтската смеса се состоеше од изотоничен раствор на алопуринол, бутадион, бакарни јони, литиум и други состојки предложени од Долиџе. Смесата постојано се внесуваше под вибраторот преку специјално дизајниран хидрауличен систем.
Сите пациенти во текот на лекувањето биле подложени на клинички преглед, микроскопски преглед на простата и семенски секрет, култури за утврдување на микрофлора и чувствителност на антибиотици и дигитален ректален преглед на простатата. Евидентирани се различни поплаки на пациентите, особено синдром на болка и парестезија, сексуална дисфункција и нарушувања на мокрењето, невровегетативни и ментални нарушувања, „уретрален синдром“ и таканаречено непријатно чувство во генитоуринарниот систем.
Ефективноста на третманот беше оценета според следните дијагностички параметри: исчезнување на неутрофилните леукоцити во секрецијата на простатата, како и ексфолираните оштетени епителни клетки на мукозата; намалување на зрната лецитин во сокот од простата; нормализирање на pH вредност; отсуство на неутрофилни леукоцити во спермата и промена во стапката на спермаглутинација. Овие показатели беа проценети во дигитална смисла и обработени со методот на статистика на варијации. Значењето на разликата беше утврдено со Студентски Т тест.
Резултати од студијата и нивната дискусија.Набљудувањата покажаа дека веќе во почетниот период на лекување (7-9 дена) има забележително подобрување на објективните и субјективните показатели кај пациентите, а до крајот на текот на сложениот третман, вклучувајќи традиционални методи и фонофореза на инхибиторите на ксантин оксидаза , се случува речиси целосно закрепнување. При споредување на клиничките и лабораториските резултати, беше откриено дека елиминацијата на симптомите на болеста е во просек 20,5% повисока со комплексен третман со употреба на инхибитори на ксантин оксидаза. Во вториот случај, позитивната динамика на лабораториските параметри е потврдена кај 98,4% од пациентите, додека со употреба на традиционални методи на терапија, објективно подобрување е забележано само кај 77,9% од пациентите. Субјективно подобрување по терапијата со антиксантин оксидаза било забележано кај 98,8% од пациентите.
Заклучок.Нашите студии открија дека вклучувањето на инхибитори на ксантин оксидаза и соединенија кои ослободуваат урат во сложениот третман на хроничен простатитис ги подобрува субјективните и објективни индикатори кај пациентите. Ефективноста на третманот со употреба на овие лекови се зголеми во просек за 20,5%.

Литература:

1. Shortliffe LMD, Sellers RG, Schachter J. J. Urol 1992; 148:1461-1466.
2. Меарс ЕМ. Помладиот Барбалијас Г.А. Семин Урол. 1983; 1: 1983.
3. Doble A., Thomas BJ., Furr PM, Walker MM, Harris JRV, Witherow RON, Taylor-Robinson D. Br J Urol, 1989;64:297-301.
4. Kochiashvili D. Mikeladze D. Georg Med News, 1996, бр. 17-18, 2-4
5. Kochiashvili D. Mikeladze D. Georg Med News, 1996, бр.20.
6. Персон БЕ, Сјоман М, Никласон Ф, Ронквист Г. Еур Урол 1991; 19:253-256.
7. Долиџе А.И. За природата на хроничното воспаление, Тб., 1975;23.

54-годишен маж дошол на рутинска консултација поради висок крвен притисок (БП). За време на испитувањето, крвниот притисок бил 142/90 mm Hg. Уметност, пулс - 72 отчукувања / мин. Лабораториските тестови покажаа нормални бубрежни тестови и ниво на урична киселина (UA) од 9,2 mg/dL. Дали овој индикатор ќе влијае на вашата одлука за преглед и третман?

Улогата на нарушувањата на метаболизмот на ксантин и покачените нивоа на UA во патогенезата на кардиоваскуларните заболувања (КВБ), како и ветувачката насока за нивна превенција преку препишување терапија за намалување на уратите, беа дискутирани од украински специјалисти на научната и практична конференција „Медицински и социјални проблеми на артериска хипертензија во Украина“ (24-26 мај, Киев).

Главен истражувач, Државна установа „НСЦ „Институт за кардиологија именуван по Н.Н. Н.Д. Стражеско „НАМС на Украина“ (Киев), доктор на медицински науки, професорката Елена Генадиевна Несукаи ја карактеризира хиперурикемијата како фактор на ризик за болести на кардиоваскуларниот систем. Хиперурикемијата се дефинира како зголемување на нивоата на UA во плазмата >408 µmol/L (6,8 mg/dL), што се должи на зголемено формирање на UA, намалена екскреција на UA или комбинација од овие процеси. Кога ќе се надмине оваа граница, започнува таложење на кристали на натриум моноурат во меките ткива околу зглобовите, што порано или подоцна доведува до развој на клинички изразен гихт. Преваленцата на гихт и клинички значајната хиперурикемија се зголемува со возраста: од 2-3% во групата на пациенти помлади од 45 години до 40% кај оние постари од 75 години (Wallace S. et al., 2004). Сепак, дури и асимптоматската хиперурикемија го зголемува ризикот од CVD и метаболички нарушувања. Бројот на публикации за поврзаноста на MC со кардиоваскуларни исходи е зголемен речиси 4 пати во текот на изминатите 20 години. Артериска хипертензија (АХ), бубрежна болест, метаболички синдром (МС), атеросклероза, коронарна срцева болест (КСБ), мозочен удар и васкуларна деменција се поврзани со покачени нивоа на УА.

Според бројни епидемиолошки студии, зголемување на нивото на UA е откриено кај 25-60% од пациентите со нетретирана есенцијална хипертензија и кај приближно 90% од пациентите со ново развиена хипертензија (Feig D.J. et al., 2008). Според Националната студија за здравје и исхрана на САД (NHANES, 1999-2006), беше откриено дека кога ќе се надмине прагот на концентрација на UA од 5,5 mg / dl, веројатноста за откривање висок крвен притисок кај американските адолесценти се зголемува за 2 пати (Loeffler L.F. et al., 2012). Покрај тоа, друга студија покажа дека покачената UA во детството е предиктор за покачен БП во зрелоста (Alper A.B. et al., 2005).

Експерименталното зголемување на нивото на UA кај глодарите доведува до клинички, хемодинамски и хистолошки промени карактеристични за хипертензијата, а третманот со инхибитори на ксантин оксидаза придонесува за нормализирање на крвниот притисок (Sanchez-Lozada L.G. et al., 2008). Помеѓу мажите и жените со хипертензија, вкупната стапка на смртност се зголемува пропорционално со нивото на серумскиот sUA, а постабилен модел е забележан кај мажите (Dawson J. et al., 2013). Исто така, прикажана е корелација помеѓу хиперурикемија и субклиничка бубрежна дисфункција во форма на микроалбуминурија и промени во бубрежните артерии според Доплер ултразвук (Viazzi F. et al., 2007).

Мултиваријантната анализа на врската помеѓу хиперурикемијата и фреквенцијата на кардиоваскуларни настани кај популацијата, според Студијата за срце Бризигела, потврди значително зголемување на апсолутната фреквенција на сите несакани настани во зависност од серумската концентрација на UA (сл. 1).

Поврзаноста на серумските нивоа на UA со кардиоваскуларна смртност кај општата популација на САД беше потврдена и во студијата NHANES-III (1988-1994), а прогнозата се влоши кога нивото на UA надмина 6 mg / dl, без оглед на присуството или отсуството на клинички манифестации на гихт. Во следната фаза од студијата NHANES (1999-2008), беше докажана пропорционална врска помеѓу нивото на sUA и инциденцата на коморбидни состојби - хронична бубрежна болест, хипертензија и дебелина (сл. 2).

Според E. Krishnan et al. (2011), хиперурикемијата е независен фактор на ризик за развој на субклиничка атеросклероза кај младите луѓе. Корејските автори го проучувале ефектот на хиперурикемија на двегодишните клинички исходи кај пациенти по перкутани коронарни интервенции со имплантација на покриени стентови (Rha S. -W. et al.). Од 1812 пациенти вклучени во студијата, 376 имале потврдена хиперурикемија (>6 mg/dl за жени и >7 mg/dl за мажи). Според резултатите од мултиваријантната анализа, првично покачените нивоа на sUA беа независен предиктор за срцева смрт и Q-миокарден инфаркт. Така, хиперурикемијата може да игра важна улога во предвидувањето на долгорочните клинички исходи кај пациентите по PCI.

На конгресот на Европското здружение за кардиологија во 2016 година, беа презентирани резултатите од друга корејска студија (Rha S. -W., Choi B.G., Choi S.Y.), која ја покажа врската на хиперурикемија со зголемување на ризикот од развој на дијабетес мелитус (DM) за 72% во 5-годишен период.

Дефиницијата на хиперурикемија како независен фактор на ризик за CVD, а не само како лабораториски маркер, веќе е вклучена во некои стручни препораки. Така, во препораките на Американското здружение на ендокринолози и Американскиот колеџ за ендокринологија (2017) за управување со пациенти со дислипидемија и спречување на CVD, високо ниво на sUA се припишува на нетрадиционални фактори на ризик. Експертскиот консензус на Американскиот колеџ за торакални лекари и Американското здружение за срце за хипертензија кај постарите лица (2011) укажува дека β-серумскиот UA е независен предиктор на кардиоваскуларни настани кај постари пациенти со хипертензија.

Насоките на Европската лига против ревматизам (EULAR) и на Американскиот колеџ за ревматологија (ACR) наведуваат дека терапевтската цел кај пациенти со гихт - и - хиперурикемија - е да се постигне UA во серумот.<6,0 мг/дл. Для реализации этой цели в качестве терапии первой линии рекомендованы ингибиторы ксантиноксидазы - ключевого фермента синтеза МК в цикле пуринового обмена.

За многу години, алопуринолот беше единствениот инхибитор на ксантин оксидаза кој се користеше во клиничката пракса. Денес тој се заменува во многу земји со фебуксатат, посилен непурински селективен инхибитор на ксантин оксидаза со подобар профил на безбедност и подносливост. Фебуксостатот ги инхибира двете форми на ксантин оксидаза, редуцирана и оксидирана, додека алопуринолот ја инхибира само редуцираната форма, што го објаснува поизразениот ефект на фебуксостатот за намалување на уратите. Поради присуството на два начини на излачување од телото (метаболизација во црниот дроб и филтрација преку бубрезите), нема потреба да се прилагодува дозата на фебуксостат кај постари пациенти, како и кај лица со блага до умерена бубрежна инсуфициенција. Во Украина, фебуксостат е достапен под името Adenuric.

Фебуксостат е вклучен во EULAR, ACR и многу национални консензусни упатства за третман на гихт и хиперурикемија врз основа на резултатите од рандомизирани контролирани испитувања, кои покажаа дека фебуксостатот е супериорен во однос на алопуринолот во постигнувањето на целите за sUA (сл. 3).

Како резултат на клиничките студии, беа идентификувани следниве предности на фебуксостат:

Подобра ефикасност од алопуринол кај пациенти со нарушена бубрежна функција (Студија ПОТВРДИ, Бекер М. et al., 2010);

Одржливо одржување на нивото на МК<6,0 мг/дл (360 мкмоль/л) при длительной терапии в течение 5 лет (исследование FOCUS, Schumacher H. et al., 2009);

Одлична подносливост, стапка на несакани ефекти споредлива со плацебо (студија APEX, Schumacher H. et al., 2008).

Дали терапијата за намалување на уратите кај пациенти со гихт или хиперурикемија влијае на коморбидните исходи на CVD? Ова прашање допрва треба да биде одговорено во новите студии, но веќе се добиени некои податоци кои ни овозможуваат да го поврземе намалувањето на нивото на sUA со позитивен ефект врз патогенетските механизми на срцево ремоделирање.

Во 2015 година, беа објавени резултатите од јапонската студија која ги проценува ефектите на фебуксостат и алопуринол врз системскиот инфламаторен одговор и срцевата функција кај пациенти со хронична срцева слабост (CHF) и хиперурикемија (Nakagomi A. et al., 2015). Воспалението поврзано со ендотелијална дисфункција може да игра клучна улога во патогенезата и прогресијата на CHF. Претходно беше докажано дека фебуксостатот и алопуринолот ги намалуваат нивоата на UA и ја потиснуваат експресијата на моноцитниот хемоатрактантен протеин (MCP-1) воспалителен маркер, кој е вклучен во патогенезата и прогресијата на СС како медијатор на миокардна дисфункција и ремоделирање (Baldwin W et al., 2011; Nomura J. et al., 2013). Овие податоци служеа како предуслов за споредување на ефектите на овие хипоурикемични лекови кај пациенти со CHF.

Така, 61 пациент со хиперурикемија и просечна лево вентрикуларна ејекциона фракција (LVEF) од 37,1±6,7% беа рандомизирани да примаат фебуксатат или алопуринол како додаток на основната терапија за CHF. По 12 месеци, групата со фебуксостати постигна значително поголемо намалување на нивоата на UA и MCP-1 во споредба со основното ниво од групата со алопуринол. Во рок од 12 месеци, LV EF се зголеми во двете групи, но позначајно зголемување беше забележано кај пациенти кои земаа фебуксостат. Процентуалното зголемување на LV EF значително корелираше со намалувањето на MCP-1 (r=-0,634; p<0,001) в группе фебуксостата.

Така, фебуксостатот е поефикасен од алопуринолот во намалувањето на UA и намалувањето на воспалението и може да ја подобри срцевата функција кај пациенти со CHF и хиперурикемија, барем делумно со потиснување на воспалението.

Удобен алгоритам за избор на тактики за управување со пациенти со хиперурикемија беше предложен во 2012 година од јапонски истражувачи (сл. 4). Одлуката да се препише медикаментозна терапија на пациенти со хиперурикемија, но без клиника за гихт, се носи врз основа на присуство на компликации и коморбидни заболувања, како што се оштетување на бубрезите, хипертензија, коронарна артериска болест и дијабетес.

Врз основа на разгледаните материјали, може да се извлечат практични заклучоци.

1. Хиперурикемијата е независен фактор на ризик за CVD и бубрежна болест при серумски UA >6 mg/dL.

2. Одредувањето на серумското ниво на UA треба да се смета како анализа за рутински скрининг на пациенти со хипертензија.

3. Терапевтската цел кај пациенти со хиперурикемија треба да биде намалување и одржување на нивото на sUA<6 мг/дл.

4. Фебуксостатот (Аденурик) е поефикасен од алопуринолот во намалувањето на серумските нивоа на UA, што го прави лек од прв избор за третман на хиперурикемија и коморбидитети.

Шефот на Катедрата за терапија и нефрологија на Харковската медицинска академија за постдипломско образование, доктор на медицински науки, професор Александар Викторович Билченко подетално ги коментираше механизмите на ефектот на хиперурикемија врз кардиоваскуларните исходи и го претстави концептот на инхибиција на ксантин оксидаза како ветувачка насока во превенцијата на CVD.

Парадоксот на МК е што нормално оваа молекула е производ на антиоксидантни реакции, но во услови на исхемија и системско воспаление станува маркер на оксидативен стрес и ендотелијална дисфункција, кои се поврзани со патогенезата на CVD. Метаболизмот на ксантините со формирање на UA се врши на два начина - ксантин дехидрогеназа (реакции на редукција, антиоксидативен ефект) или ксантин оксидаза (оксидативен). Во реакциите на вториот пат, истиот финален производ, UA, се формира од ксантин и хипоксантин, меѓутоа, споредниот резултат е формирање на голема количина на слободни радикали на кислород (сл. 5). Ензимот ксантин оксидаза се активира за време на исхемија и воспаление, така што хиперурикемијата е почеста кај пациенти со хипертензија и CVD отколку кај општата популација. Зголемувањето на нивото на UA во крвната плазма поради забавување на неговото излачување од телото не е толку важно како фактор на ризик за CVD како зголемување на неговата синтеза како резултат на активирање на ксантин оксидаза.

До денес, доказите дека покачените нивоа на sUA се поврзани со CVD и негативни исходи повеќе не се дискутираат. Ова е покажано во бројни студии кај азиските и европските популации (Fang J., Alderman M.N., 2000; Niskanen L.K. et al., 2004; Ioachimescu A.G. et al., 2008; Chien K.L., 2005). Во моментов, истражувачите се заинтересирани за тоа како се реализираат негативните ефекти од нарушувањата на метаболизмот на ксантин и како може да се влијае на нив.

Од можните механизми за развој на CVD кај лица со хиперурикемија, се проучуваат интеракции со други фактори на ризик, таложење на урати во садовите, генетски механизми, оштетување на бубрезите и оксидативен стрес. Во популациските и кохортните студии, потврдена е линеарна зависност на БП и абдоминална дебелина од нивото на UA (Borghi C. et al., 2013). Како резултат на активирањето на ксантин оксидазата и оксидативниот стрес, се развива ендотелијална дисфункција и се јавува каскада на настани кои придонесуваат за одржување на покачен крвен притисок и процесите на атерогенеза. Од друга страна, зголемувањето на крвниот притисок се промовира со активирање на системот ренин-ангиотензин (RAS) под влијание на вишок на UA и зголемена реапсорпција на натриум во бубрезите.

Класичната студија SHEP за прв пат покажа како хиперурикемијата влијае на исходот кај пациенти со хипертензија: 4327 пациенти над 60-годишна возраст со изолирана систолна хипертензија примале хлорталидон или плацебо терапија 5 години. Се покажа дека кај оние учесници кај кои, по назначувањето на диуретик, нивото на UA се зголемило, кардиоваскуларни настани се случиле речиси 2 пати почесто отколку кај оние со нормални вредности на UA. Ова треба да се има на ум при изборот на терапија за хипертензија кај пациенти со првично покачени нивоа на sUA.

Единственоста на италијанската студија PIUMA е тоа што покажа зависност во форма на J на ​​резултатите од нивото на sUA. Кај пациенти со лесна и умерена хипертензија, фреквенцијата на кардиоваскуларни настани и вкупната смртност се зголемија не само со хиперурикемија, туку и со ниски вредности на концентрацијата на UA (<268 мкмоль/л).

Друга категорија на пациенти кај кои значењето на МС е добро проучено се пациентите со МС. Хиперурикемијата беше вклучена во првите критериуми за дијагностицирање на МС. Опишани се неколку механизми за зголемување на нивото на sUA кај абдоминалната дебелина преку посредство на проинфламаторни цитокини (фактор на некроза на туморот, интерлеукин-6) и други хуморални фактори (лептин, адипонектин). Од друга страна, докажана е улогата на оксидативниот стрес во патогенезата на МС, која е засилена со активирање на оксидазниот пат на синтезата на UA.

Докажана е и улогата на хиперурикемија при оштетување на бубрезите. Намалената бубрежна функција е еден од кардиоваскуларните ризик фактори. Ова е особено точно за пациентите со МС и ДМ. Во една од неодамнешните студии за ова прашање, пациентите со дијабетес тип 2 и петтиот квинтил на нивоа на sUA, во споредба со првиот квинтил, имале 2,6 пати зголемен ризик од развој на бубрежна инсуфициенција (de Cosmo S. et al. , 2015).

Треба да се напомене дека оксидативниот стрес, кој ја придружува прекумерната синтеза на UA преку патеката на оксидазата, е универзален фактор за зголемување на крвниот притисок, оштетување на бубрезите и развој на МС. Затоа, не толку многу самата UA како активноста на ксантин оксидаза може да послужи како маркер за кардиоваскуларен ризик, што ќе се земе предвид при планирање на понатамошни студии.

На Европскиот конгрес за срцева слабост во 2016 година, ги известивме резултатите од нашата сопствена студија, во која го проучувавме метаболизмот на ксантин кај пациенти со CHF со намален EF и истовремена хронична бубрежна инсуфициенција (Bilchenko A.V. European Journal of Heart Failure, 2016; 18 (Suppl . 1) : P1492). Не е утврдено само нивото на UA во крвната плазма, туку и активноста на ксантин оксидаза. Значително зголемување на нивото на активноста на UA и ксантин оксидаза беше прикажано кај пациенти со функционална класа III (FC) HF (сл. 6). Воспоставена е силна врска помеѓу активноста на β-ксантин оксидазата и намалувањето на стапката на гломеруларна филтрација (GFR) кај пациенти со ренална инсуфициенција.

Во последниве години, активно се проучуваат метаболичките и кардиоваскуларните ефекти на корекција на лекови на асимптоматска хиперурикемија. Постојат два различни пристапи за контролирање на метаболизмот на ксантин. Лековите кои припаѓаат на различни фармаколошки групи имаат урикозурен ефект, што го олеснува излачувањето на UA од бубрезите. Тие вклучуваат одредени антихипертензивни агенси (лосартан, антагонисти на калциум), агенси за намалување на липидите (фенофибрат, аторвастатин) и лекови за гихт (пробенецид, бензбромарон). Експертите се согласуваат дека хиперурикемијата сама по себе не е индикација за започнување на урикозурична терапија. Потребни се дополнителни индикации: хипертензија (лосартан), атеросклероза, исхемична срцева болест (статини), гихт (пробенецид, бензбромарон).

Повеќе ветувачка насока е инхибицијата на ксантин оксидаза. Во Украина моментално се достапни два инхибитори, класичен алопуринол и фебуксостат (Аденурик). Две кохортни студии објавени во 2016 година покажаа позитивен ефект на алопуринол врз инциденцата на кардиоваскуларни настани кај пациенти со хиперурикемија (Larsen K.S. et al., 2016) и хипертензија (MacIsaac R.L. et al., 2016). Во уводникот со коментари за студиите, европските експерти C. Borghi и G. Desideri (Hypertension, 2016; 67: 496-498) поставуваат две прашања: дали инхибицијата на ксантин оксидаза е нова терапевтска стратегија во намалувањето на кардиоваскуларната смртност и која е улогата за степенот на инхибиција на ксантин оксидаза во намалувањето на кардиоваскуларната смртност?

Второто прашање е директно поврзано со разликите помеѓу двата најдостапни инхибитори на ксантин оксидаза. Аденурикот (фебуксотат) е супериорен во однос на алопуринолот во ефикасноста на инхибицијата на ксантин оксидаза, бидејќи влијае на двете негови форми - оксидирани и намалени, во различни пропорции претставени во ткивата на телото. Според тоа, процентот на пациенти кои го постигнуваат целното ниво на sUA е поголем кога користат фебуксостат, што беше потврдено со компаративни студии и неодамнешна мета-анализа (Borghi C., Perez-Ruiz F., 2016).

Се покажа дека оптималната контрола на UA на терапијата со фебуксатат е придружена со анти-атеросклеротичен ефект (Nomura J. et al., 2014), како и позитивен ефект врз голем број липидниот метаболизам и хемодинамските параметри. Особено, овие ефекти беа детално проучени кај пациенти со кардиохирургија во студијата NU-FLASH (Sezai A. et al., 2013). Пациентите со основна хиперурикемија подложени на кардиохирургија беа рандомизирани на фебуксат или алопуринол. По 1 месец, нивото на sUA беше значително пониско во групата со фебуксостати. Плазматскиот креатинин, уринарниот албумин, цистатин-C и оксидираните липопротеини со ниска густина исто така беа значително пониски во групата со фебуксостати во споредба со групата со алопуринол. Систолниот БП, брзината на пулсниот бран и индексот на масата LV останаа практично непроменети во групата со алопуринол, но значително се намалија кај пациентите кои земале фебуксатат. Така, фебуксостатот покажа супериорност во намалувањето на нивото на sUA и значаен ефект врз маркерите на кардиоваскуларниот ризик кај пациенти подложени на кардиохирургија. Авторите заклучија дека фебуксостатот го потиснува оксидативниот стрес, има ренопротективно, антиатерогено дејство, го намалува крвниот притисок, индикаторите за ремоделирање на крвните садови и срцето.

Во 6-месечна проспективна рандомизирана студија, во која беа избрани да учествуваат пациенти со хипертензија и хиперурикемија, беше покажано дека намалувањето на нивото на sUA додека земате фебуксостат беше придружено со инхибиција на RAS и подобрување на функцијата на бубрезите (Tani S et al., 2015). Во групата на фебуксостати, постигнато е намалување на активноста на ренин во плазмата за 33% (p=0,0012), концентрацијата на алдостерон - за 14% (p=0,001), UA за 29% (p<0,0001). СКФ достоверно увеличилась на 5,5% (p=0,001). В контрольной группе таких изменений не наблюдалось. Снижение уровня МК под влиянием фебуксостата достоверно коррелировало со снижением активности компонентов РАС, креатинина плазмы, а также с повышением СКФ. Эти данные поддерживают гипотезу о том, что фебуксостат подавляет РАС и улучшает функцию почек у гипертензивных пациентов с гиперурикемией, и это может иметь значение в профилактике ССЗ.

Значи, фебуксостатот (аденуричен) сега се смета не само како ефикасен третман за гихт, туку и како кардио- и ренопротективен лек со голем потенцијал за подобрување на кардиоваскуларните исходи. Фебуксостат обезбедува сигурна контрола на хиперурикемија, вклучително и кај пациенти со хипертензија, васкуларен заштитен ефект, елиминација на метаболички нарушувања, кардио-, ренопротекција и, можеби, во блиска иднина ќе го заземе своето место во стратегијата за намалување на ризикот од кардиоваскуларни настани и смртта.

Prihovani и nayavnі покажуваат zalіzodefitsitnoї анемија

Недостатокот на воздух се смета за најраспространета причина за анемија во светот. Зализодефицитна анемија (ЗДА) се манифестира со намалување на розалниот и моторниот развој на децата и намалување на продуктивноста кај возрасните. Под час на вакцинација на ХДА може да биде причина за перинатална смрт, прематурност и ниска вагина кај деца со народженни (Kasperet al., 2015). Важен аспект на проблемот е и коморбидитетот, анемијата со скалирање го влошува пациентот од каква било патологија. ...

23.01.2020 КардиологијаАнтитромботична терапија кај пациенти со невалвуларна атријална фибрилација по акутен коронарен синдром и/или транскутана коронарна интрузија

Fibrilsii subsurbed (fp) ascense to rizikas of death, и истите тромби, цервикалните натписи, рани на државната сопственост, pogirosti zhitti, панталоните на влакна навиган AF во присуство на акутен коронарен синдром (GCS) е проширена и сложена клиничка ситуација која ќе бара корекција на антикоагулантна и антитромбоцитна терапија (Kirchhof et al., ‎2016; Steffel et al., 2018).

13.01.2020 Кардиологија РевматологијаМиокарден инфаркт кај пациенти со полиартеритис

Без оглед на значењето на темелната стратегија за третман на пациентите со акутен миокарден инфаркт (ИМ) во последните десет години, нивната болест сè уште е лишена од една од водечките причини за болести и смртност во целиот свет. Пониско во 80% од случаите на IM е доцната стенотична атеросклероза на коронарните артерии (CA), а во 5% од случаите причината за фатална IM е не-атеросклеротична лезија на CA. Меѓутоа, според податоците на Ј. атеросклеротични лезии CA и кај 4,5% - етиологијата не е утврдена. ...